丘脑底核脑深部电刺激治疗原发性帕金森病的不良事件☆

叶静江璐璐刘金龙杨超冼文彪刘妍梅符小丽※陈杰◎钱浩◇许少华郭琪瑜陈玲

·论 著·

丘脑底核脑深部电刺激治疗原发性帕金森病的不良事件☆

叶静*江璐璐*刘金龙△杨超△冼文彪*刘妍梅*符小丽※*陈杰◎*钱浩◇*许少华*郭琪瑜*陈玲*

目的观察原发性帕金森病（Parkinson disease,PD）患者行丘脑底核脑深部电刺激术（deep brain stimulation of subthalamic nucleus,STN DBS）的不良事件。方法纳入行STN DBS的原发性帕金森病45例，收集患者一般临床资料，术后随访至3～9年，观察术后不良事件。结果手术相关不良事件：微毁损效应44例、囊袋积液2例、颅内出血1例、嗜睡1例；未观察到任何装置相关不良事件；刺激或疾病相关不良事件：异动症15例、步态平衡障碍12例，焦虑抑郁状态6例，构音障碍与多巴胺失调综合征各4例，智能减退2例，少数患者出现体重增加、幻觉、睁眼困难等。7例患者因共存疾病死亡。结论 STN DBS大部分不良事件可以控制，术后个体化调整参数及药物，有利于减少STN DBS不良事件。

丘脑底核脑深部电刺激术帕金森病不良事件

原发性帕金森病（Parkinson disease,PD）是我国第二常见的神经退行性疾病，2005年中国帕金森病患病率为1.7%[1]。帕金森病以药物治疗为主，疾病早期药物能改善生活质量[2]。随着疾病进展，出现药物难以控制的剂末现象及异动症，丘脑底核脑深部电刺激术（deep brain stimulation of subthalamic nucleus,STN DBS）能改善PD患者的运动症状及运动并发症，提高生活质量[3]。因此，观察STN DBS术后的不良事件，提出可能的预防及解决方法，具有十分重要的意义。我们回顾分析了45例PD患者STN DBS术后的不良事件。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2007年至2013年中山大学附属第一医院就诊并符合手术指征的原发性帕金森病患者，于本院接受双侧STN DBS手术，植入永久性刺激电极（Medtronic 3389型）。DBS纳入标准[4-7]：①依据英国帕金森病协会脑库标准诊断为原发性帕金森病[8]；②年龄18～75岁；③病程4年以上；④难以缓解的运动并发症；⑤左旋多巴冲击试验改善率30%以上；⑥头颅核磁共振基本正常。手术排除标准：①智能减退（简易精神状态检查表MMSE＜26分）；②严重的精神或行为异常；③严重的代谢性疾病、循环、呼吸、肾脏或肝脏疾病；④诊断为继发性帕金森综合征或多系统萎缩。

1.2 研究方法术前行左旋多巴冲击试验，采用头颅磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）定位、术中微电极记录（microelectrode recording,MER）、肌张力测试，共同确定最终靶点。术后1个月开机，初始参数：电压1.0～1.5 V，频率130 Hz，脉宽60 μs，绝大多数使用单极刺激。术后定期回访不良事件，调整程控参数及药物，达到当前最佳疗效。研究内容已通过中山大学附属第一医院伦理审查委员会同意，并获得受试患者的知情同意。

2 结果

45例患者包括26例男性，19例女性，手术时平均病程（9.7±3.0）年，手术时平均年龄（59.2±9.0）岁。

2.1 手术相关不良事件 44例患者术后出现微毁损效应：PD症状明显改善，约持续2～3周（表1）。2例患者出现囊袋积液，1例术后第5天出现，经5次穿刺排液、加压包扎及抗炎治疗，术后第17天锁骨下手术切口愈合良好；另1例术后第2个月出现囊袋积液，此前患者曾挤压下颌痤疮。4次穿刺抽液、加压包扎，予抗生素+短期激素治疗，2周后积液吸收。1例患高血压的患者在电极植入过程中发生基底节脑出血（非针道出血），立即停止植入并控制血压，出血情况得到良好控制，术后遗留偏侧肢体瘫痪。1例患者术后即出现嗜睡，未予特别处理，持续3 d后好转。无一例切口愈合不良或感染。

2.2 装置相关不良事件未观察到任何装置相关不良事件。

2.3 刺激或疾病相关不良事件15例患者发生异动症。4例的异动为术后新发，多数在术后1年出现（术后7～32个月）；余10例术前已有异动，术后早期部分患者异动症加重，大部分在术后1～2年得到控制（术后1～34个月）；1例患者不能描述异动情况。

表1 STN DBS术后不良事件

12例患者发生步态平衡障碍，8例患者在术后1年出现，余4例出现在术后3.5～5年（术后2～62个月）。

6例患者术后出现焦虑抑郁状态。3例有自杀念头，其中1例因家庭原因有自杀行为，家人发现并阻止。

4例患者在术后第12～67个月出现构音障碍。4例患者发生多巴胺失调综合征，在术后第1～13个月出现（1例患者无法描述）。其中1例患者频繁开、关刺激器，术后4.5年更换电池；另1例患者不断增加抗帕金森病药物剂量，要求并可耐受较高刺激参数（双负极刺激，频率160 Hz，脉宽120 μs），术后3年更换电池。

3例患者术后出现体重增加，2例患者1年内分别增重6 kg、10 kg，1例半年内增重5 kg。2例患者发生视幻觉，其中1例在术后1周内出现，持续3 d；另1例在术后第10个月出现，术后3.5年幻觉消失。

2例患者出现智能减退，患者1术后5年：MMSE 28→25分；患者2术后3年：MMSE 28→24分。

1例患者出现躁狂，由于自行增加多巴胺受体激动剂剂量、升高刺激电压导致，减药及降低参数后好转。1例患者术后3年出现视物模糊，调低频率后好转，1个月后回访视力正常。

1例患者术后5个月出现睁眼困难，调节参数后改善。

2.4 共存疾病（合并症/伴随疾病）1例患者术后擅自接受3.0 T头颅核磁共振检查后，出现眼球运动障碍、眼球突出、步态平衡障碍、智能减退、持续低热及低钠血症，长期卧床于术后2年因肺部感染死亡。

1例患者既往30年前因脑血管意外遗留癫痫发作病史，术前连续9年未发作，未服抗癫痫药物治疗。DBS术后第2天出现1次癫痫大发作，持续1 min自行缓解，予德巴金抗癫痫治疗。术后1年内曾发作数次癫痫，现已术后4年，癫痫无复发。2例患者术后发生脑血管意外：1例术后第3年患脑梗死遗留肢体瘫痪，长期卧床，术后第7年因坠积性肺炎死亡；另1例术后半年出现脑出血致肢体瘫痪卧床，术后1年死亡。1例患者术前证实为梅毒携带者，既往有梅毒病史，血RPR（1：2），TPPA（1：2560）；脑脊液RPR阴性，TPPA（1：80），考虑为隐性梅毒。

2.5 死亡患者 7例患者死亡：除前述的自己行3.0 T头磁共振检查的患者、2例脑血管意外死亡患者外，1例术后第3年患直肠癌死亡，1例结肠癌死亡。1例术后第1年死于感染性休克，1例术后第6年死于肺炎。

2.6 脱落患者 除死亡患者外，共4例患者在术后不同时期从随访中脱落：1例耳聋无法配合随访，3例因长住外省不能回院而失访。

3 讨论

有研究指出，STN DBS术后30 d内的死亡率0.4%，永久手术后遗症发生率1%，主要由颅内出血引起[9]。另有研究发现，928例STN DBS术后患者中，2%发生症状性颅内出血，2%发生感染[10]。永久性刺激或病程相关的不良事件包括：12.8%构音障碍，11.3%睁眼困难，5.8%认知障碍，4.7%致残性异动症，4.3%抑郁症[10]。本中心异动症（33.3%）发生率比前述研究的高，其余不良事件发生率较接近。

微毁损效应可预测DBS手术疗效[11]。另有研究指出，大约21%的STN DBS的患者出现微毁损效应，持续的微毁损效应（＞1个月）则可能提示电极位置异常[12]。本中心的微毁损效应出现率较高（97.8%），持续时间短于1个月，预测患者术后良好的疗效。

颅内出血是STN DBS手术的严重并发症。据报道DBS手术中颅内出血发生率为1%～3%，症状性出血引起的永久性神经功能缺陷少见[13]。本中心颅内出血发生率2.2%，与前述报道一致，为术中高血压导致的基底节出血，遗留长期的肢体瘫痪。高血压增加颅内出血的风险[13]，术中控制血压很重要。

其他研究中的颅内出血多位于针道附近，多由于直接损伤血管造成，因此较少遗留永久性神经功能缺陷[14]。

本中心DBS术后最常见的不良事件是异动症（33.3%）。有研究认为STN DBS术后异动症的减少与左旋多巴用量减少相关，但另有研究指出STN DBS对剂峰异动存在直接抑制作用[15]。此外，STN DBS对双相异动改善良好[16]。与此一致，本中心10例患者（22.2%）异动症在术后1～2年逐渐得到控制，甚至有2例在术后第1个月异动即开始减少。对于术后马上发生的异动症，首先减少左旋多巴的剂量，再调整刺激参数或使用金刚烷胺，大部分患者异动能得到控制。

步态平衡障碍及构音障碍是PD进展到中晚期的表现[17]，同时STN DBS也可能引起新发生的步态障碍[18]及构音障碍[19]。因此，患者术前出现步态障碍多由于长病程导致，而术后出现的步态障碍（26.7%）则可能与病程、刺激参数相关。研究表明，降低刺激频率可能改善步态障碍[18]及构音障碍[20]，除了降低频率，建议患者接受步态及发音的康复锻炼[21]。

6.2 %～16%的STN DBS患者可能发生智能减退[22]，STN DBS是否影响智能存在争议[23-24]，本中心患者术后的智能水平与术前相近。有研究指出STN DBS术后出现的焦虑抑郁状态、自杀念头/行为可能由术后多巴制剂的减少引起[25]。出现焦虑抑郁状态的患者酌情使用抗焦虑抑郁药物。1例患者未遵医嘱，擅自进行3.0 T磁共振导致植入部件受损危及生命。应提醒患者严格按照DBS术后MR指引，植入永久性刺激电极（Medtronic 3389型）只能接受1.5T头磁共振检查，避免发生意外。

本中心对STN DBS术后不良事件进行了长时程的观察，STN DBS手术不良事件大部分可以控制。刺激或疾病相关不良事件异动症最常见，其次为步态平衡障碍。STN DBS术后个体化调整参数及药物，有利于减少STN DBS不良事件。本研究存在病例数少、单中心研究等局限性，大型多中心研究有利于进一步观察STN DBS不良事件。

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The adverse events in patients with Parkinson disease following subthalamic nucleus deep brain stimulation.

YE Jing,JIANG Lulu,LIU Jinlong,YANG Chao,XIAN Wenbiao,LIU Yanmei,FU Xiaoli,CHEN Jie,QIAN Hao,XU Shaohua,GUO Qiyu,CHEN Ling.Department of Neurology,The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,the National Key Clinical Department,National Key Discipline,Guangdong Provincial Key Discipline，Guangdong Provincial Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Major Neurological Diseases,the Southern China International Cooperation Base for Early Intervention and Functional Rehabilitation of Neurological Diseases,Guangdong Provincial Engineering Center for Major Neurological Disease Treatment,Guangdong Provincial Clinical and Translational Research Center for Major Neurological Diseases，Guangzhou 510080,China.Tel：020-87755766-8253.

Objective To investigate the adverse events in Parkinson disease(PD)patients undergoing deep brain stimulation of subthalamic nucleus(STN DBS).Methods Forty-five PD patients undergoing bilateral STN DBS surgery were included in the present study.We collected the demographic characteristics and the adverse events after the surgery.All the patients ranged from 3 to 9 years post-operatively.Results The adverse events related to the surgery：A"microlesion effect"was identified in 44 patients.There were two cases of subcutaneous seroma,one case of somnolence and a case of intracranial hemorrhage.No adverse events were related to DBS device.Events related to stimulation or disease：15 patients experienced troublesome dyskinesia,12 had gait deterioration and falls.Six patients experienced anxiety and depression.Four patients showed dysarthria and 4 experienced dopamine dysregulation syndrome.Two patients had hypophrenia.A small patients experienced weight gain,hallucination and apraxia of eyelid opening.Seven patients died of the comorbid disease.Conclusions Most adverse effects of STN DBS surgery might be minimized.To avoid the adverse events of STN DBS,stimulation parameters and medications should be adjusted individually after the surgery.

Subthalamic nucleus Deep brain stimulation Parkinson disease Adverse effects

R742.5

A

2016-07-06）

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.003

☆ 广东省科技计划项目（编号：2014A030304019）；广东省自然科学基金项目（编号：2015A030313164）

*中山大学附属第一医院神经科，卫计委国家临床重点专科，广东省临床重点专科，广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室，华南神经疾病早期干预及功能修复研究国际合作基地，广东省神经系统重大疾病诊治工程技术研究中心，广州市重大神经系统疾病临床医学研究与转化中心（广州 510080）

△中山大学附属第一医院神经外科

※ 东莞市人民医院神经科

◎ 广州市南沙中心医院神经内科

◇ 广东药学院附属第二医院神经科

（E-mail：chenl2@mail.sysu.edu.cn）