MAPK信号通路与肠道疾病靶向应用前景①

伍宁波　孙宏翔　杨晓东　王　颖　苏　冰

(上海市免疫学研究所，免疫学与微生物学系，上海交通大学医学院，上海200025)



MAPK信号通路与肠道疾病靶向应用前景①

伍宁波孙宏翔杨晓东王颖苏冰

(上海市免疫学研究所，免疫学与微生物学系，上海交通大学医学院，上海200025)

[摘要]宿主肠道免疫系统的内在稳态是机体发挥正常免疫防御功能的重要前提，而这种稳态会随着病原微生物的入侵或是宿主生理和病理性免疫应答被打破。肠道免疫系统通过多种细胞和分子机制实现肠道免疫微环境的稳态维持和重建。一旦调控机制出现异常，将会导致免疫功能失调和多种免疫性疾病乃至肿瘤的发生发展。MAPK信号通路是参与细胞增殖、分化、凋亡、存活等重要生理功能的关键胞内信号通路。研究显示该信号通路在调节肠道局部微环境的稳态中发挥重要的作用。本文将概述MAPK信号通路参与肠道免疫失衡机制及其在肠道相关疾病发生发展和干预前景的研究进展。

[关键词]肠道免疫；MAPK；作用机制；炎症性肠病；肠道肿瘤；治疗靶点

伍宁波(1989年-)，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士研究生。2011年本科毕业于湖南师范大学生物技术专业，同年进入上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，以硕博连读方式在苏冰教授实验室攻读博士学位。主要研究工作包括MEKK2介导的MAPK信号通路在肠炎和肠癌发生中的调控作用研究等。

苏冰(1963年-)，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所所长、教授、博士生导师，免疫学与微生物学系主任；上海交通大学“王宽诚”讲席教授；中南大学湘雅医院客座教授；美国耶鲁大学医学院客座教授。2009年度教育部“长江学者讲座教授”，2012年入选中组部第八批“千人计划”和上海市“千人计划”。本科毕业于北京大学细胞生物学专业，硕士、博士均毕业于美国耶鲁大学。曾任美国德州大学MD安德森癌症中心终身教授、耶鲁大学Tenure副教授。2013年获上海市科委基础研究重点项目(负责人)，2014年获国家自然基金重点项目(负责人)和面上项目(负责人)。长期致力于MAPK调控的细胞信号转导研究和mTOR及其分子机理的系列研究。近年来，又同时开展了肠道免疫和炎症相关疾病及血管生成机制和血管相关疾病的基础及临床转化型研究。已在Cell、Nature、Science、Immunity、Molecular Cell、EMBO J、Cancer Discovery、Nature Communications等国际知名期刊杂志上发表SCI论文70余篇。

肠道作为抵御病原菌入侵的第一道防线，不仅依赖于肠道黏膜致密的组织屏障作用，同时其所富含的淋巴组织在其中也发挥重要的作用，并由此构成了具有局部地域特色的肠道微环境[1]。不同于外周淋巴组织的免疫应答，肠道黏膜免疫应答有其独特的免疫应答模式。这种独特性一方面体现在肠道黏膜组织结构的特异性，例如从组织学结构上看，肠道黏膜层最外层由结构致密的单层上皮细胞组成，其结构的完整性是抵御病原菌的首要防线；同时，“镶嵌”于肠道上皮细胞间的结构和功能独特的杯状细胞(Goblet cells)、M细胞和潘氏细胞(Paneth cells)与上皮细胞共同组成了致密的结构，它们具有分泌黏液和其他抗菌成分如防御素等的功能[2-4]，由此共同在肠道上皮细胞的肠腔面形成结构和功能相统一的保护结构，这一保护结构又可以通过与肠道共生菌群的相互作用，在维持肠道的稳态和抵御外界病原菌的入侵中发挥重要作用[5,6]。肠道局部免疫系统组成的复杂性是肠道的重要结构特征，肠道局部存在几乎所有我们已知类别的免疫细胞，并且具有分布的地域性，从肠腔开始，在黏液层下方致密的肠道上皮细胞间已经有免疫细胞的分布，包括M细胞、淋巴细胞(称为上皮内淋巴细胞，IEL)、NK细胞和NKT细胞等，并且成为接触和抵抗肠道病原菌入侵的“前哨卫兵”[7]；组织结构学上紧接其后的是结缔组织，也被称为固有层(lamina propria)，包括由血管、淋巴管和黏膜相关淋巴组织，不同于外周淋巴组织如淋巴结或是脾脏，黏膜相关淋巴组织的结构和细胞种类似乎更为复杂，包括淋巴细胞、天然淋巴样细胞(Innate lymphoid cells,ILCs)、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞等免疫细胞[8]，以及由上述细胞所组成的特定的淋巴组织，如派氏集合淋巴结(Peyer’s Patch，PP)、淋巴滤泡(lymphoid follicles,ILFs)、cryptopatch、结肠集合淋巴结(Colonic patch)[9]。肠道黏膜免疫系统还包括广泛分布于肠周边的肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes,mLN)，是针对入侵病原体启动和放大适应性免疫应答(Adaptive immunity)的主要场所[9]。肠道黏膜局部免疫应答格局和稳态维持同时还被肠道共生菌群的调控，肠道共生菌群参与宿主在生理条件下对共生菌群的应答耐受，同时共生菌群也能够参与引起肠道损伤的炎症反应，一旦菌群进入肠壁或是发生改变，则可进一步导致各种炎症疾病[10]。因此，肠道黏膜免疫系统同时具有的抵御病原菌入侵、维持与共生菌的耐受和针对各种抗原启动免疫应答的特性，赋予了肠道黏膜免疫应答独特的应答特征和模式。

肠道局部免疫稳态的维持涉及肠道局部免疫细胞的识别模式、信号转导、分化格局、效应发挥，以及免疫细胞和上皮细胞的相互作用等，由此导致肠道免疫系统的功能复杂性和调节手段的多样性[11-13]。MAPK信号通路作为胞内主要的信号转导通路之一，在肠道既参与调节肠道多种免疫细胞的功能和发育，同时还在上皮细胞的增殖和分化中发挥重要的调控作用，并由此参与肠道相关疾病的发生发展[14,15]。本文将围绕MAPK信号通路参与肠道局部免疫应答的作用机制，包括对肠道局部免疫细胞和上皮细胞的功能影响、MAPK信号通路与其他信号通路的相互作用，及MAPK信号通路作为靶向信号通路在肠道相关疾病中的现状和干预前景的研究进展做一概述。

1MAPK信号通路简介

MAPK，即有丝分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，是真核细胞内的一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括细胞外信号调节激酶ERK1/2(Extracellular signal-regulated kinase 1 and 2)，p38(p38α、p38β、p38γ、p38δ)，c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK1、JNK2、JNK3)和ERK5四类同时并存于细胞中的亚组(图1)。其中ERK1/2分子是1986年由Sturgill等[16]报告的第一个MAPK；与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是哺乳动物细胞中最为经典的MAPK信号转导途径，目前已知的大部分受体(包括生长因子类、细胞因子类或是酪氨酸受体类等)都可激活ERK信号转导途径[17,18]；JNK信号通路主要被应激刺激(如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等)、细胞因子(TNF-α、IL-1)、生长因子(EGF)及某些G蛋白偶联的受体激活[19]；p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似，包括能够激活JNK的促炎因子、应激等均可激活p38，此外，还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活；ERK5是较晚发现的MAPK，其活化主要由应激和部分生长因子启动[20,21]。

MAPKs信号途径是进化上非常保守的信号通路，并存在于所有真核生物内。如图1所示，MAPKs发挥作用主要通过磷酸化的三级酶促级联反应组成。参与MAPKs信号途径的各级酶都是具有多个保守亚结构域的蛋白激酶群，它们包括MAPK、MAPK激酶(MAP2K)和MAP2K激酶(MAP3K)，其主要激活途径为MAP3K→MAP2K→MAPK[17,22]。在特定的外界刺激下，被活化的MAPK激活一系列特异性的靶蛋白，包括各种转录因子、细胞骨架相关蛋白、酶等，引起细胞增殖、分化、转化及凋亡等生物学反应过程[23]。

2MAPK信号通路与免疫应答调控

MAPKs信号通路是参与天然免疫和适应性免疫应答的重要信号通路。在天然免疫应答中，巨噬细胞或是树突状细胞的MAPKs信号通路可以被Toll样受体(TLRs)、NOD样受体(NLR)、RIG样受体(RLR)和炎症因子受体等激活，促进诸如TNF-α、IL-17、IL-6、IFN-γ、IL-1β、IL-8等多种细胞因子的表达，从而启动炎症反应[22,23]，而这些细胞因子不管是促炎症因子还是趋化因子，都会进一步利用MAPK信号通路级联反应放大炎症反应。

图1　MAPK信号通路Fig.1　MAPK signaling pathway

在适应性免疫应答中，MAPKs信号通路参与T细胞发育和外周效应细胞的活化和分化。T细胞在抗CD3/CD28共同刺激下，MAPK信号通路中的ERK1/2、JNK和p38被迅速大量活化[24](图2)；JNK1和JNK2缺陷小鼠的外周T细胞分化格局发生异常，其中JNK1缺陷小鼠外周CD4+T细胞向Th2型分化，而JNK2缺陷小鼠则是向Th1型分化，其分化机制与两个重要核转录因子NF-ATc1和JunB活化有关,它们都是CD4+T细胞分化中JNK的下游靶基因，其中JunB可以和IL-4启动子/增强子区域结合，促进IL-4的分泌[25]；ERK1/2缺陷小鼠的T细胞胸腺发育部分受阻[26]。由MEKK2/3缺失导致的ERK1和ERK2的活化缺陷可以导致小鼠未致敏CD4+T细胞向Treg和Th17细胞的分化，其机制是SMAD2和SMAD3蛋白连接区域的磷酸化减弱，从而增强TGF-b的信号通路和Th17细胞的分化[27]。在MEKK3条件性敲除的CD4+T细胞中IFN-γ分泌量显著降低，TCR信号刺激的p38、ERK1/2和JNK的磷酸化水平相较野生型明显下降，这提示MEKK3和p38、ERK1/2以及JNK介导的通路在调控TCR信号介导的IFN-γ中发挥重要作用(图2)。

3MAPK信号通路与其他重要信号通路的相互作用

目前的研究进展表明，有多种免疫受体启动的MAPK活化信号通路与其他多个重要的信号转导通路存在相互作用，从而参与免疫功能的发挥，其中与核转录因子NF-κB信号通路的相互作用机制研究的最为深入。核转录因子NF-κB是炎症与免疫反应的核心调节因子，在经典信号通路中NF-κB可以被几乎已知的所有免疫细胞的表面受体，包括凋亡相关受体(TNFR)、Toll样受体(TLR)、各种细胞因子受体、T细胞和B细胞抗原受体(TCR和BCR)启动的活化信号所激活。各种受体介导的信号转导最终都通过激活由IKKα、IKKβ和IKKγ组成的IKK激酶复合物，引起NF-κB抑制因子IκB的磷酸化和降解，从而使NF-κB得以释放并进入细胞核激活靶基因表达[28]。IKK的激活机制一直是NF-κB调控研究的重点之一。目前已知多种机制可以激活IKK[29,30]，其中MAPK信号通路上游的各种MAP3K介导的IKK磷酸化是目前研究最为详尽的分子机制。大量证据表明，除了通过MAPK级联反应激活下游的JNK、ERK、p38以外，MAP3K家族中的MEKK3和TAK1在特定的细胞类型或刺激条件下能够通过活化IKK来激活NF-κB。在TNFR受体介导的信号传递过程中，TAK1可以直接磷酸化IKK从而参与NF-κB的激活[31,32]，这种MAPK上游信号分子参与NF-κB信号通路最终活化的功能在TLR、IL-1R和TCR受体介导的活化信号中都得到证实，其中上述不同受体启动的信号通路中活化的TAK1通过与不同受体活化信号通路的接头蛋白协同作用激活IKK[32]。近年来对IKK晶体结构的研究表明，IKK在寡聚化之后可以发生反式自磷酸化从而被激活[30]，这暗示在体内条件下TAK1对IKK的激活作用也可能是通过影响IKK寡聚化实现的。

图2　MEKK2/3信号通路参与TCR信号转导Fig.2　MEKK2/3 in TCR signal transduction

图3　MAP3K激活NF-κB通路Fig.3　MAP3Ks activate NF-κB pathway

在TNFR和TLR/IL-1R受体介导的信号通路中，TAK1并不是激活IKK唯一的MAP3K，遗传和生化证据表明MEKK3是IKK的另一个上游激酶，也具有激活IKK的作用[33,34]，阻断TAK1或是MEKK3的任何一条路径都不足以完全阻断NF-κB激活，表明TAK1和MEKK3介导的IKK/NF-κB激活路径是相互独立的(图3)。最近研究发现依赖于TAK1和依赖于MEKK3的NF-κB激活路径共存于TLR/IL-1R信号通路中[35,36]。依赖于TAK1的激活路径中TAK1引起IKKα和IKKβ的磷酸化和激活，导致IκBα的磷酸化和降解，最终激活NF-κB；而依赖于MEKK3的激活路径中MEKK3则磷酸化和激活IKKγ，进而导致IκBα的磷酸化并与NF-κB解离(并不降解)，NF-κB得以释放和激活。在TLR/IL-1R通路中，依赖于TAK1和依赖于MEKK3路径的NF-κB激活上游受体是不同的[35]，两个途径活化NF-κB后的效应也不同，依赖于TAK1的路径最终诱导促炎症的细胞因子和趋化因子等的表达，而依赖于MEKK3的路径则主要控制NF-κB负反馈调节因子(IkB、A20和SOCS1等)的表达(图3)。

NF-κB通路反过来也调节MAPK通路。在巨噬细胞应答LPS和TNF的过程中，控制MEK和ERK1/2的MAP3K(TPL2)可以被IKK激活[37-39]。在未激活细胞中，TPL2与抑制性的NF-κB1 p105形成复合物，p105阻止了它与底物MEK和ERK1/2接触。LPS或TNF的刺激细胞时，IKK磷酸化p105并引发其降解，从p105释放出来的TPL2可以激活MEK和ERK1/2。因此IKK引发的p105降解可同时激活NF-κB和ERK，进而调节促炎症基因的表达[39]。基于MAPK和NF-κB通路相互作用的细胞和刺激类型的特异性，两者在肠道局部免疫应答中如何协同作用还有待研究。

影响肠道局部功能的其他两个重要信号通路Wnt/β-catenin信号和Notch-1通路则主要是在上皮细胞的活化、炎症应答及其肠道肿瘤的发生中与MAPK信号通路发挥协同效应。其中Wnt/β-catenin信号通路的活化首先来自于胞外分子WNT与细胞表面的FZD受体的结合，从而磷酸化GSK3β，该分子在未活化情况下在胞浆内与由Axin2(Axis inhibition 2)、APC(Adenomatosis polyposis coli)、酪氨酸激酶1(Casein kinase 1,CK1)和糖合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β )等组成的降解复合体，靶向β-catenin使其降解，WNT与FZD受体的结合可以磷酸化GSK3b，造成上述降解复合体的不稳定性，从而使胞浆内β-catenin的稳定性增加，并进入细胞核，与转录因子TCF相互结合后，在细胞核内启动细胞增殖和分化相关的基因如C-myc等表达转录[40]。异常的Wnt/β-catenin信号通路参与结肠癌的发生，同时Wnt/β-catenin信号通路还可以延长由多种生长因子受体(如生长因子受体和表皮细胞生长因子受体)启动的MAPK信号通路中RAS蛋白的稳定性，从而导致ERK分子的持续活化和细胞的异常增殖[41]，活化的ERK分子则可以磷酸化β-catenin的Y142位点，导致其可以从膜结合Cadherin/catenin复合体中解离出来，通过入核发挥基因表达调控作用[42]。在肠道局部的结肠癌发生中，MAPK信号通路和Wnt/β-catenin信号通路共同驱动上皮细胞的恶变和异常增殖[43]。此外，MAPK信号通路中ERK1/2的活化在隐窝局部可以促进肠道表皮杯状细胞的发生，抑制潘氏细胞和干细胞，其主要机制则是抑制β-catenin信号通路的活化[44]。

Notch-1信号通路在肠道疾病的研究主要集中于该信号通路对Lgr5+小肠干细胞样的隐窝底部柱状细胞(Crypt base columnar cells,CBC细胞)的功能开展，目前的研究表明Notch-1信号通路主要参与CBC细胞具有自我更新，是肠癌发生的重要细胞学机制[45]。同时Notch信号通路和Wnt信号通路在维持肠道干细胞的再生和分化方面也存在相互拮抗的作用[46]。

4MAPK信号通路与肠道疾病

目前临床上多种疾病和肠道局部免疫失衡密切相关，其中既涉及肠道本身的疾病，也包括全身性疾病，如I型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎等自身免疫病[47-49]。前者的诱因或者由宿主肠道黏膜免疫系统功能异常直接造成，全身性疾病的发生则可能还与肠道共生菌群异常造成的宿主免疫应答功能异常有关。已有的研究报道表明，MAPK信号通路在肠道局部疾病如炎症性肠病和肠癌的发生过程中有非常重要的促进作用[15]。

MAPK信号通路在炎症性肠病发生中的重要作用被广泛的临床研究所证实。通过对炎症性肠病的活检标本的研究发现，p38α的表达和磷酸化水平都有所增加。使用p38的抑制剂可以下调IBD病人组织中LPMC表达的炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6[50]。同时也有报道指出，在肠炎病人的活检标本中，JNK磷酸化水平增加。临床上小规模的使用CNI-1493抑制p38α和JNK磷酸化水平对克罗恩病患者(Crohn′s Disease)治疗的结果发现，疾病活动指数明显下降，症状得到缓解。在研究抗TNF-α抗体Adalimumab治疗的机制中发现，TNF-α抗体可以通过减少p38和NF-κB的过度激活来阻止肠道上皮屏障功能的紊乱[51]。在免疫细胞的研究方面，克罗恩病人肠组织的T细胞中STAT3持续性的活化对肠炎的发生有重要作用[52]，而STAT3的活化受MAPK信号通路的调节[53]。这说明MAPK信号通路可以通过调控T细胞的应答来影响肠炎的发生。

IBD的实验动物模型结果显示，上皮细胞中NF-κB通路的持续活化并不能造成组织损伤，还需要细胞因子驱动下的MAPK信号的活化[54]。在动物模型中，饮食中高水平的维生素D可以通过减少MAPK和NF-κB的激活来降低肠炎和肠癌的发病程度[55]。CDX2(Caudal-related homeobox transcript-ion factor 2)是肠道特异性表达的转录因子，精确控制着肠道特异基因的表达，对维持肠道上皮结构的稳定和细胞的分化有重要调控作用[56]。在UC病人肠道炎症部位中，CDX2的表达下降。Cdx2+/-小鼠肠道的通透性增加[57]。研究发现CDX2是MAPK信号通路下游的重要靶分子，p38和ERK1/2参与调节CDX2的转录活性来调节肠道上皮细胞的分化[58]。这进一步表明MAPK信号通路对肠道正常功能的维持和肠炎的发生有着重要的调节作用。

大量临床数据表明，肠癌的发生也与MAPK通路的失调有密切联系。在一项全基因组关联分析的研究中发现，MAPK信号通路是和肠癌最相关的信号通路之一[59,60]。在大规模的以人群为基础的病例对照研究中发现，MAPK信号通路影响肠癌的发生，并且与肠癌的术后存活密切相关[61]。其中ERK1/2信号通路在调节细胞的生长中有着关键的作用。ERK1/2信号的过度激活往往和癌症的发生密切相关。在肠癌组织中，K-RAS和EGFR的突变较为常见，ERK1/2信号通路是K-RAS和EGFR的下游活化信号分子，K-RAS和EGFR突变导致的ERK1/2信号过度激活，是促进细胞过快生长，最终失去控制发展成肿瘤的重要原因[62]。因此ERK信号通路已经成为的癌症治疗的重要靶点之一。体外实验中发现，p38信号通路在肠癌发生的不同阶段发挥的作用不同。一方面p38通过维持上皮细胞的屏障功能来抑制肠炎相关的肠癌的发生，另一方面p38可以促进肠癌细胞的增殖和存活，从而促进肠癌的生长[14]。还有报道发现，p38信号通路与肠癌细胞向肝脏和肺部的转移密切相关[63]。

研究发现，JNK信号通路也有维持肠癌细胞生长的功能，抑制JNK信号可导致肠癌细胞发生凋亡[64]。也有研究发现，JNK信号通路在肠癌细胞的耐药性方面有促进作用[65]。与其他MAPK相比，ERK5信号通路与肠癌关系的报道较少，最新研究表明，MEK5和ERK5在肠癌组织中的表达明显上升，并且ERK5信号通路对肠癌的生长和转移有重要作用。进一步的研究显示，这种促进作用与NF-κB通路的激活有关[66]。

此外，MAPK信号通路与其他肠道疾病的发生也有关系。高级氧化蛋白产物(AOPP)，一种细胞氧化损伤的标志分子，在肠炎病人血浆中高表达。AOPP可激活ERK1/2，导致小肠上皮细胞中钙离子转运通道蛋白表达下降，最终导致肠炎相关的骨质疏松症的发生[67]。IL-17通过MEK-ERK通路增加紧密连接蛋白2的表达。而在乳糜泻患者的十二指肠活检中发现紧密连接蛋白2的上调，并且这种上调和疾病的严重性相关[68]。提示MAPK信号通路可能对乳糜泻的疾病严重程度也有影响。

5基于MAPK信号通路的肠道相关疾病干预

在肠炎和肠癌干预领域运用各种抑制剂靶向MAPK信号通路业已开展了广泛研究(表1)。在肠炎干预试验中，p38抑制剂研究得最多。动物实验发现，p38抑制剂SB203580可以减轻小鼠肠炎的发病程度和死亡率，预示着用MAPK抑制剂治疗人类肠炎是可能的。多中心临床试验证实口服p38和JNK的阻断剂Delmitide缓解了溃疡性结肠炎病人的疾病表现[15]。然而CD病人中使用p38和JNK抑制剂Semapimod，以及使用p38抑制剂Doramapi-mod并没有明显改善疾病的症状[69]。因为p38在不同组织和细胞中的功能差异，可以预期同样的抑制剂对治疗肠炎的效果也会有所不同。动物肠炎模型表明特异性敲除髓系细胞中的p38能够缓解小鼠DSS诱导的结肠炎发病；而特异性敲除肠道上皮细胞中p38则会导致细胞增殖减缓及杯状细胞分化减少，从而致使肠炎加重[70]。因此寻找组织特异性的p38抑制剂可能会对肠炎的治疗更加有效。

与p38相比，JNK和ERK抑制剂研究的较少。在体外培养中，用JNK1/2抑制剂SP600125处理肠炎病人结肠组织，可以减少肠炎组织中炎症因子的表达。虽然在肠炎病人组织中发现了ERK1/2的过度激活，但是ERK1/2特异性抑制剂尚未进入临床试验。目前常用于IBD治疗的药物糖皮质激素可以有效的抑制p38和ERK1/2激活。这些初步研究结果提示JNK1/2和ERK1/2也可能成为肠炎治疗的有效靶点[71]。

MAPK信号在肠癌的疾病干预中的研究主要集中于ERK和p38信号通路。MEK/ERK信号通路包括了RAS,RAF,MEK1/2以及 ERK 1/2等非常重要的激酶，在肠癌的发生发展中有着非常重要的作用，因此成了研发各种肠癌抑制剂的重要靶点。Regorafenib是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能在体外抑制RAF和BRAF等激酶的活性，还对p38的活性具有很强的抑制效果[72]。 2012年9月27日Regorafenib被FDA批准用于治疗转移性结肠直肠癌。虽然临床试验表明单一的MEK1抑制剂CI-1040并没有很好的抗肿瘤活性[73]，但是MEK1的另一种抑制剂PD0325901却能有效抑制肿瘤生长，目前已经进入临床试验[74]。

表1目前用于临床试验治疗肠炎和肠癌的MAPKs抑制剂

Tab.1MAPKs inhibitors in recent clinical trials for IBD and colon cancer therapy

DrugnameDiseaseTargetPhaseReferenceDoramapimodIBDp38Multicenterclinicaltrial[69]SemapimodIBDp38andJNKMulticenterclinicaltrial[77]DelmitideColitisp38andJNKMulticenterclinicaltrial[15]RegorafenibMetastaticcolorectalcancerp38Clinicaldrugapplication[72]CI-1040ColoncancerMEK1PhaseⅡ[79]PD0325901ColoncancerMEK1PhaseⅠ[74]R115777ColorectalcancerRas-MAPKPhaseⅢ[75]BAY43-9006ColorectalcancerRaf-ERK1/2PhaseⅠ[79]SorafenibColorectalcancerBRAFPhaseⅠ[80]XL281ColorectalcancerBRAFPhaseⅡ[81]AZD6244ColorectalcancerMEKPhaseⅠ/Ⅱ[76]

R115777是法呢基转移酶抑制剂，可抑制Ras蛋白法呢基化，使之无法定位于细胞膜,从而阻断Ras蛋白对MAPK途径的激活作用。该抑制剂已经进入临床三期试验，用于治疗结直肠癌[75]。因为单一药物治疗效果并不十分理想，与其他药物联合使用的尝试正在进行中。而另一个小分子药物BAY43-9006，可以直接抑制Raf激酶活性，从而抑制ERK的激活。该药物也已经进入结直肠癌治疗的临床一期试验。此外，如表1所示，还有一些RAS-BRAF-MEK-ERK通路的抑制剂如Sorafenib和XL281(BRAF抑制剂)以及AZD6244(MEK抑制剂)已经进入临床一期或者二期试验，用于治疗结直肠癌[76]。可以预期，随着越来越多的MAPK抑制剂被开发和临床应用，将有更多更有效的干预办法治疗肠炎和肠癌。

6结语

MAPK信号通路作为影响细胞生长和代谢的重要信号通路，其在维持肠道局部黏膜免疫稳态中发挥重要作用，该信号通路不仅参与肠道局部免疫细胞的功能调控，还可以协同参与对肠道上皮细胞的增殖、分化和转化，MAPK信号通路在肠道疾病发生发展中的作用使该信号通路中的关键分子成为疾病治疗的新靶点。相信随着对MAPK信号通路在肠炎以及肠癌发生中的调控机制的进一步解析，基于MAPK信号通路的肠道疾病干预会发挥日益重要的作用。

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[收稿2016-01-20]

(编辑许四平)

中图分类号R392.12

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)03-0299-08

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.002

·国家自然科学基金专题述评·

①本文受国家自然科学基金重点项目(81130058,81430034)和国家自然基金面上项目(31470845)资助。