高迁移率族蛋白1与急性肾损伤的研究进展

林心如黄仁发

（1.广西中医药大学， 广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医学院，广西 南宁 530001）

高迁移率族蛋白1与急性肾损伤的研究进展

林心如1黄仁发2

（1.广西中医药大学， 广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医学院，广西 南宁 530001）

高迁移率族蛋白1(high-mobility group protein 1,HMGB1)是真核细胞核内蛋白，其作为晚期炎症介质的作用得到广泛关注。研究表明，HMGB1参与了多种疾病的进展，如急性肾损伤、恶性肿瘤、脓毒症、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎等。在这篇综述中，笔者专注于HMGB1的生物学及其与各种病因引起的急性肾损伤的关联。

HMGB1；RAGE；脓毒症；急性肾损伤

1 简介

高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMGB）在1977年被首次报道，当时发现它主要是因为这种蛋白在凝胶电泳时迁移率很高[1]。而其中的HMGB1是一种含量丰富的真核细胞核内DNA结合蛋白，主要作用是稳定染色体结构并协助其功能，参与DNA复制、重组、修复、转录调控、细胞分化等生命活动[2]。此外，HMGB1作为促炎症细胞因子参与晚期炎症进展的作用已得到大量研究证实[3]。

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种可由多种基础疾病或因素诱发的临床中常见且症状繁复的综合征，是危重患者常见的并发症和重要的死亡原因。近年来，尽管治疗手段有了很大的改善，但AKI相关的发病率及死亡率仍很高。急性肾损伤（AKI）在住院患者中发病率为1～35%，并与高死亡率相关[4]。普通外科手术后的AKI发病率在1%左右，而在危重病人中的发病率高达70%，其中发生多器官功能障碍综合征合并有AKI的患者死亡率可达到50%[5，6]。AKI是一个致死的独立危险因素[7]，幸存患者有更高的风险进展为慢性肾病。究其原因为，缺乏具有一定的敏感性和特异性的指标来明确诊断AKI的早期损伤、区分病因、判断预后[8]。目前研究证明，HMGB1参与了多种危重疾病的发展，如：脓毒症、肿瘤、休克、急性重症胰腺炎、急性肝损伤等，HMGB1与疾病的临床表现、严重程度和预后转归均存在良好的相关性，拮抗HMGB1能够抑制疾病发展，降低死亡率，且HMGB1的出现晚于TNF、IL-1,在治疗相关疾病引起的AKI过程中有更多的缓冲时间，能够扩大临床治疗的时间窗。

在本文中，重点对HMGB1在急性肾损伤（AKI）发病机制中的作用，以及拮抗HMGB1的一些方法进行综述。了解这些成果可能揭示新的治疗策略，以减轻或预防该疾病的发生发展。

2 HMGB1的结构与来源

人类HMGB1基因位于染色体13q12[9]，基因位点上的六个多态性位点最近已被确定[10]。HMGB1是一个含有215个氨基酸残基的单链多肽，不同的物种之间具有高度进化保守性的3个不同的功能区：两个DNA结合区(A-box、B-box)和一个C′端负性调节区[2]。每个HMGB1 的A或B盒的长度约为75-80个氨基酸[11]，由两短一长共三个α-螺旋，折叠后形成L或V型三维结构域[12,13]。从氨基端到羧基端的结构依次为9-79氨基酸残基的A box，95-163氨基酸残基的B box和186-215仅含谷氨酸和天冬氨酸酸残基的受体结合模体。研究表明，B盒是促使炎症细胞释放炎症因子的功能区域，而 A盒是B盒的拮抗位点，导致炎性反应抑制HMGB1[2]。A box和B box都能够与DNA结合，并参与DNA双链的折叠与扭曲。当机体的稳态被打破，受到信号刺激的核内蛋白HMGB1会被释放到细胞外。Wang W[14]等证实了巨噬细胞主动分泌

HMGB1的过程。另外，损伤坏死的细胞也是细胞外HMGB1的重要来源。

3 HMGB1的受体及信号转导

晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）[15]和部分Toll样受体（toll-like family of receptors，TLRs）[16]已被明确证实为HMGB1发挥功能的重要受体。RAGE为I型跨膜受体，通过JAK/STAT信号转导通路调节HMGB1的表达[17]。已有研究表明∶ RAGE与HMGB1结合后促进趋化作用，并通过激活NF-κB，诱导炎症反应[18]。许多炎症性疾病的发生, 如脓毒症、糖尿病、动脉粥样硬化及阿尔茨海默病等均与细胞 RAGE的表达增强有着密切联系[19,20]。之后DeMarco[21]等证实了TLR2和TLR4也是HMGB1的受体。Tian[22]等证实HMGB1-DNA复合体激活了TLR9信号通路，通过 TLR9促进免疫细胞成熟和细胞分子分泌。此外HMGB1也可以结合IL-1β，TNFα等发挥促炎症因子的作用。

4 HMGB1的病理生理作用

坏死细胞的被动释放和炎症细胞（如巨噬细胞等）的主动分泌促使HMGB1从核内转移至细胞外[23]，受HMGB1刺激的单核细胞释放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-1α、Nip-1β。中性粒细胞受HMGB1刺激后，其TNF,IL-1、IL-8分泌量增加[24]。在多种趋化因子的作用下，更多的炎症细胞浸润到受损组织，进一步加重病理损伤，而多种细胞因子如INF-γ、LPS、IL-1β也能够刺激组织释放HMGB1[24]，两者在晚期炎症反应中不断相互作用，形成恶性循环，导致瀑式炎症反应[25]。

5 HMGB1在各种急性肾损伤中的作用

急性肾损伤（AKI）可由多种疾病或因素诱发，如脓毒症、缺血再灌注损伤、休克、肾毒性药物、中毒、手术应激等。本文关注脓毒症和缺血再灌注损伤诱导的急性肾损伤的相关机制及干预措施。

5.1 HMGB1与脓毒症所致急性肾损伤

脓毒症（sepsis）是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），其病情凶险，病死率高。在脓毒症引发的多器官功能衰竭中，急性肾损伤（AKI）是最常见的并发症之一[26]，有资料显示，脓毒症并发急性肾损伤（AKI）的危重患者病死率高达70～80%[27]。近年来HMGB1在肾组织中的表达变化以及在脓毒症发病中的机制也逐渐吸引了研究者的目光，其被证实在脓毒症的发展、转归及预后方面扮演着重要角色。HMGB1是脓毒症致病的关键因子，并可能成为脓毒症治疗的新靶点[28]。

以往通过针对早期促炎症细胞因子来治疗脓毒症，其效果不佳。在受到炎症刺激后，早期促炎症细胞因子（如TNF，IL-1等）短时间内即释放且持续时间较短，很快便恢复基础水平，这直接导致没有充足的时间来干预早期促炎症细胞因子，也没有明确的药物来抵抗炎症后期的损害。Wang[29]等通过动物实验发现，H M G B 1在注射L P S、I L -1、T N F之后的1 8小时达到峰值，并且在之后的2 4小时内仍可持续保持高水平的血清浓度，而先前大量研究证实脓毒症导致的死亡常发生在早期促炎症因子己经恢复到基础水平后。这表明H M G B 1作为晚期炎症细胞因子对脓毒症进展及致死性的重要影响。

Y a n g H[30]等对小鼠进行盲肠结扎穿孔术（C L P），发现在术后1 8 h血浆H M G B 1升高并可7 2 h保持较高水平。另有研究表明血浆H M G B 1升高水平与脓毒症严重程度有关[31]。一项临床研究显示，脓毒血症病人的血清中H M G B 1水平明显高于正常人，死亡者血浆H M G B 1较存活者显著升高（P均＜0 . 0 5）[32]。

A s a d a[31]等用5 / 6肾脏切除的小鼠（5 / 6 N x）制作C K D模型，在晚期C K D的时段进行C L P：在5 / 6 N X的小鼠四周后[33]。综合肾损伤（B U N和肾小管空泡），肝损害（A L T、A S T）、血清炎症因子（T N F -α α，I L -6，I L -1 0）及脾细胞凋亡程度，表明C L P术后1 8 h的C K D小鼠比仅进行C L P的小鼠的脓毒症程度更严重。其中血清肌酐（S C R）差异无统计学意义，然而，解释血清肌酐水平并不简单，因为脓毒症本身可引起肌酐减少[34]。在 C K D后对小鼠进行盲肠结扎穿孔（C L P），术后6 h血浆H M G B 1即显著增加，而仅进行C L P的小鼠其血浆H M G B 1在术后1 2 h后才出现[29]；即使在手术后2 4小时的正常小鼠组里，H M G B 1中和治疗亦改善了死亡率[24]。根据数据可能的解释为：因为H M G B 1在C K D的进展过程中水平较高，C K D时肾脏清除H M G B 1的能力已经下降，在脓毒症早期阶段H M G B 1的少量增加即可引发自分泌并形成正反馈回路，从而引发更多的H M G B 1释放，进一步加重炎症反应和组织损伤。由此可知，脓毒症发生后，H M G B 1出现时间的早晚与发生脓毒症前的肾脏基础功能有关。

5 . 2 H M G B 1与肾脏缺血再灌注损伤

缺血再灌注损伤（I R I）是一个有助于确定某些疾病高发病率和死亡率的相关因素，如心肌梗死，缺血性脑卒中，急性肾损伤（A K I）和创伤。而炎症反应是I R I主要特征之一[35]。在器官移植中，I R I作为大型手术中的挑战，很大程度上影响临床效果。器官一旦缺血便降低代谢，引起微血管功能障碍相关的严重缺氧[36,37]，同时释放多种炎症细胞因子和趋化因子，使中性粒细胞在损伤部位及远处器官趋化、活化、黏附、聚集，促发更为严重的炎症反应[38]。

大量研究早已证明，H M G B 1是一种启动炎症并加重损伤的促炎症因子。肾脏I R I发生后，大量尿酸释放入血液循环中，使核内H M G B 1乙酰化，存在于细胞核内的H M G B 1显著减少，而胞浆中H M G B 1显著增多（P均＜0 . 0 5），即H M G B 1发生了核浆移位。R a b a d i[25]等在体外用尿酸刺激人脐静脉内皮细胞（H U V E C），证实了尿酸通过钙动员剂和M E K / E r k通路使内皮细胞核内H M B G 1乙酰化，自细胞核中释放后，H M G B 1以自分泌和旁分泌的方式促进更多的H M G B 1乙酰化和释放，活化N F -k B并上调血管生成素-2（A N G -2）的表达，引发系统性炎症反应。有研究表明，I R I过程中，胞浆内H M G B 1阳性程度在再灌注 3 h达到高峰，随即下降，但再灌注 2 4 h后H M G B 1表达仍处于较高水平，且2 4 h内细胞H M G B 1表达总

量未见明显变化[39]，这说明，HMGB1的释放源于胞核内的储备而非新合成，只是表达部位改变但总量不变，由此可见HMGB1在肾脏IRI启动和进展中发挥了重要作用。

肾缺血再灌注损伤（IRI）是肾移植过程中的必然后果，且会对短期或长期术后存活者肾功能造成不利影响[40]。最初非免疫损伤引起先天免疫反应的激活，从而引发组织损伤[41]。IRI触发先天免疫，通过结合TLR内源性配体从而激活Toll样受体（TLR）。IRI导致受损组织表达或释放多种内源性TLR配体，包括热休克蛋白， HMGB1，透明质酸，纤连蛋白，和硫酸乙酰肝素[42]。越来越多的实验证据表明，通过结合TLRs内源性配体可导致 TLR激活，从而启动并放大免疫反应。在肾脏IRI中，TLR2和 TLR4的表达被肾小管上皮细胞上调[43]。TLR4被认为是肾脏IRI所致炎症的一个重要触发剂[44]。IRI的发生是因为TLR4和TLR内源性配体被上调所致，TLR4基因敲除（TLR4 -/-）小鼠防止了肾功能障碍、肾小管损伤、中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，以及炎性细胞因子的表达[45]。这表明HMGB1的释放是TLR4依赖的。Chen[46]等发现肾缺血再灌注损伤(IRI)后的受损近端小管细胞释放HMGB1，继而通过结合其受体TLR4引起TLR4（+/+）野生型巨噬细胞表达IL-6，而TLR4基因敲除（TLR4-/-）的细胞对HMGB1无反应，且TLR4（-/-）小鼠肾小管损伤较轻，血清Cr水平也较低。这表明HMGB1/TLR4是肾脏IRI的重要发病信号，HMGB1是通过与受体TLR4结合来介导IRI损伤的。再灌注后将rHMGB1注射入小鼠体内，肾脏组织的IL-6、TNF及MCP-1 mRNA水平明显增高，从而加剧了野生型小鼠的肾脏IRI程度。但rHMGB1并未使中性粒细胞和巨噬细胞浸润进一步加重，也未造成（TLR4-/-）小鼠肾功能减退和小管进一步损伤[39]。这表明外源性HMGB1加重肾脏IRI炎症损伤也是通过TLR4介导的。

IRI是肾脏移植手术中常见并发症，死亡供体从脑死亡即开始血流量下降，继而引起供体激活补体级联反应与先天免疫系统。移植肾贮存时的冷缺血也导致进一步的缺血性损伤[47]，加之术中肾动脉阻断引起短时间但严重的肾脏缺血，由于再灌注期间，血流重建[48]是损伤中最终发生及生物学角度最严重的阶段。因此再灌注时受者体内出现细胞应激和瀑式炎症反应，造成肾组织损伤是不可避免的。冷缺血再灌注大鼠肾组织HMGB1表达升高，血清肌酐及炎症因子（TNF-α、NF-kB）水平均显著高于假手术组（P＜0.01），缺血及再灌注前阻断胞外HMGB1活性，能够显著降低炎症因子的表达降低血清肌酐水平，证实了HMGB1在启动冷缺血再灌注损伤后的获得性免疫反应中的重要作用。有研究表明[49]，由活体供肾的移植肾同样经受冷缺血损伤，但相比较死亡供体肾，冷缺血时间显著缩短，其中死亡供肾为（20±1.3）h，活体供肾为（38±3.6）min，而且在死亡供肾肾的近端小管、远端小管和平滑肌细胞的细胞核和细胞浆中均发现 HMGB1表达显著升高，而活体供肾中未发现任何部位有HMGB1的表达，故而 IRI在活体供肾的肾脏移植中发生率及严重程度远低于死亡供肾[50]。

6 HMGB1的治疗现状

HMGB1作为一种全身炎症反应的晚期介导因子，扩大了临床干预治疗的时间窗，已成为药物研究热点。下面概述在AKI中，针对HMGB1的治疗方法现状。

抗HMGB1中和抗体：Ulloa[51]等在盲肠结扎穿孔术（CLP）动物模型研究中观察到，给予脓毒症小鼠抗HMGB1中和抗体不仅可在一定程度上抑制炎症反应，其效果优于针对早期促炎症因子（TNF、IL-1）的抗体，并且降低了脓毒症小鼠的死亡率。

丙酮酸乙酯：它是一种食品添加剂，也可作为制备某些药品的原料。进入机体后解离出的丙酮酸根离子参与细胞代谢，抑制并清除氧自由基，从而对机体产生保护作用。一项研究证实丙酮酸乙酯可抑制多种细胞因子的释放，包括

HMGB1、TNF-α等，有益于提高脓毒症小鼠的存活率[52]。

脾切除：脾细胞凋亡是公认的脓毒症特征之一，与高死亡率有关，脾细胞凋亡是血清HMGB1的重要来源[53]。在5 / 6 NX的小鼠四周后脾切除，综合肾损伤（BUN和肾小管空泡），肝损害（ALT、AST）、血清炎症因子（TNF-α，IL-6，IL-10）及脾细胞凋亡程度，证实CLP术后18h的CKD小鼠比仅进行CLP的小鼠的脓毒症更严重[31]。证明了脾切除能够减少HMGB1释放引发的炎症反应。

此外，YoshikawaT[54]等的研究表明：高剂量免疫球蛋白能够通过抑制HMGB1的产生来减轻肾脏损伤，降低脓毒症大鼠的死亡率。血液滤过可以降低脓毒症AKI犬血清及肝、肺、肾组织炎症因子浓度，保护肝、肺、肾功能。利多卡因能够减少CLP手术大鼠肾组织中HMGB1mRNA水平，降低血浆Cr，且呈剂量依赖性。一些中药制剂，如血必净注射液能够缓解烫伤所致AKI抑制HMGB1的表达。

7 总结

综上所述，HMGB1参与了诸多疾病的发生发展，且与相应疾病的死亡率有密切的联系。这些拮抗HMGB1的治疗方法在一定程度上改善了疾病预后，但实验研究和临床经验证明，单一的治疗方法均不能取得良好的效果且附带不同程度的副作用。目前对HMGB1介导AKI的病理机制的停留在基础研究阶段，HMGB1的表达与各种AKI的临床表现、生化指标和疾病严重程度之间的相关性，如何合理制定抗HMGB1的治疗方案以及拮抗HMGB1后的预防和保护机制仍需大规模的临床试验证实。关于HMGB1的深入研究将为临床治疗提供一种新的思路。

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Research progress of HMGB1 and acute kidney injury

HMGB1(high-mobility group 1 protein, HMGB1) is the nuclear protein in eukaryotic cells, which has been widely researched as a late inflammatory mediators. Studies show that HMGB1 is involved in the progression of many diseases, such as malignant tumor, acute kidney injury, sepsis, anti neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. In this review, we focus on the biological function of HMGB1 and the relevance to HMGB1 and acute kidney injury caused by various causes.

HMGB1; RAGE; sepsis; acute kidney injure

R285

A

1008-1151(2016)10-0061-05

2016-09-13

林心如，广西中医药大学2014级研究生，研究方向为急慢性肾衰竭的防治研究。