丹红注射液防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的随机对照研究

陈要红，胡九天，宋盼盼，付雪刚，王雪刚，于中玲，杨艳鹏

1．河南省许昌市第五人民医院( 河南许昌 461100)，E-mail：chenyaohong163@163．com；2．河南中医学院第一附属医院；3．福建中医药大学



丹红注射液防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的随机对照研究

陈要红1，胡九天1，宋盼盼1，付雪刚1，王雪刚1，于中玲2，杨艳鹏3

1．河南省许昌市第五人民医院( 河南许昌 461100)，E-mail：chenyaohong163@163．com；2．河南中医学院第一附属医院；3．福建中医药大学

摘要：目的观察丹红注射液防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床疗效。方法60例原发蛛网膜下腔出血病人随机分为治疗组和对照组，治疗组采用丹红注射液治疗，对照组采用尼莫地平治疗，比较两组脑血管痉挛的发生率，大脑中动脉的血流速度，神经功能缺损得分，再出血率和死亡率，评价丹红注射液的临床疗效。 结果治疗 1个疗程后，对照组病人脑血管痉挛发生率、再出血率和死亡率明显降低，大脑中动脉的血流速度明显改善，但是同治疗组相比无统计学意义(P>0．05)，两组病人神经功能缺损得分得到改善，且对照组改善更佳(P<0．05)。 结论丹红注射液对于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛具有一定的疗效。

关键词：蛛网膜下腔出血；脑卒中；脑血管痉挛；丹红注射液；尼莫地平；神经功能缺损

1951年Ecker首次根据脑血管造影作出脑血管痉挛(cerebral vascular spasm，CVS)的诊断，CVS为自发性蛛网膜下腔出血(spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH)后脑动脉的迟发型收缩和狭窄，同时会引起相应脑组织的血流量减少，从而产生缺血性神经症状，出现迟发性缺血性神经功能障碍[1]。CVS是SAH最严重的并发症，发生率高达30%～90%，常引起迟发型缺血性脑损害[2]。CVS是SAH病人致残、致死的重要因素，已成为脑血管疾病的研究热点。丹红注射液对于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛具有一定的防治疗效。

1资料与方法

1．1研究对象2010年9月1日—2013年11月30日，蛛网膜下腔出血病人243例，符合试验要求的病人86例，最终签署知情同意书的病人60例。入选病人随机分为两组。两组病人性别、年龄、Hunt&Hess分级等基线资料进行统计学分析，组间差异无统计学意义。

1．2纳入标准符合SAH诊断标准[3]：发病急骤；常伴剧烈头痛、呕吐；一般意识清楚或有意识障碍，可伴有精神症状；多有脑膜刺激征，少数可伴有脑神经及轻偏瘫等局灶体征；CT检查或腰穿证实。第一次发作，发病后(1～72)h内入院；入组前3个月内未接受过丹红注射液的治疗；年龄>18岁。

1．3排除标准伴有心、肝、肾等重要脏器严重损害者；孕妇及精神病病人；不符合纳入标准者。

1．4终止标准接受了非研究方案中的药物治疗；治疗期间出现了严重并发症，需要停止试验；要求退出本临床试验。

1．5随机方法采用SAS软件产生随机序列，按照入组先后顺序，将病人按1∶1进行随机分组。

1．6分配方案的隐藏与实施随机号表由专门人员保管，他不与病人有任何联系，不参与试验的监督及数据收集工作。当病人入组后，随机号通过电话获取。

1．7盲法该试验对研究者设盲，研究者负责整个试验的实施和病人的纳入，病人的主管医师需要明确整个试验方案并唯一知道病人的治疗药物。在发生紧急情况下，由至少两名研究人员在场参与病人的用药及病情讨论。入组病人的随访与诊断由另两名调查者与病人的主治医师和主任医师共同完成。

1．8治疗方法两组病人均给予相同的绝对卧床休息，保持情绪稳定，大便通畅，明确颅内动脉瘤的病人行开颅夹闭或者介入栓塞，同时给予扩容，脱水降压，抗癫痫，抗感染及防治并发症等药物处理。 治疗组在常规治疗基础上加用丹红注射液(济南步长制药有限公司，国药准字Z20026866)，40 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL缓慢滴注，伴有糖尿病的病人，改用生理盐水稀释后使用，21 d为1疗程。 对照组予尼莫地平治疗，21 d为1疗程，尼莫地平(德国 Bayer Vital GmbH，注册证号：H20090578，2009-07-07)静脉输注的剂量依体重而定，体重<70 kg或血压不稳的病人，起始剂量为0．5 mg/h，如耐受良好，2 h后可增加至1 mg/kg，体重>70 kg的病人，起始剂量为1 mg/h，如耐受良好，2 h后可增加至2 mg/kg。每日24 mg，根据病人血压控制情况可适当增加，但是不超过48 mg。持续14 d，之后改为口服序贯治疗7 d，60 mg，每4 h1次。

1．9观察指标

1．9．1主要指标①脑血管痉挛的发生率，脑血管痉挛的诊断参照中华医学会神经外科学会脑血管痉挛防治神经外科专家共识[4]，诊断结果由主任医师确认；②病人下肢中动脉(MCA)的血流速度[5]，所有的操作均由同一医师借助TCD检测。

1．9．2次要指标①临床神经功能缺损情况：根据脑卒中病人神经功能缺损评分标准[6]进行评分；由同一名医师和一名调查者对入组病人的入组后和治疗后进行评分。②再出血率，病人治疗期间给予密切临床观察，怀疑有再出血症状[3]，即刻行CT检查确认；③死亡率。

2结果

2．1人口学资料及临床特征纳入病人60例，因病人服用其他药物剔除1例，脱落3例，最终有效病例56例，治疗组28例，对照组28例。治疗组死亡2例，对照组死亡1例。两组病人的年龄、性别、Hunt&Hess分级无统计学意义。入组病人的人口学特征和临床资料见表1。

表1　人口学资料及临床特征

2．2脑血管痉挛发生率比较治疗组28例，CVS的发生率为28．56%(8/28)，对照组28例，CVS的发生率为14．28%(4/28)。治疗组的CVS发生率高于对照组，但两组差异无统计学意义(P=0．20)。

2．3两组MCA血流速度比较两组病人治疗前MCA平均血流速度差异无统计学意义(P=0．60)，治疗1个疗程后，MCA平均流速明显改善，同治疗前比较有统计学意义。对照组较治疗组改善更明显，但差异无统计学意义(P=0．25)。详见表2。

cm/s

2．3两组病人神经功能缺损评分比较两组病人治疗前神经功能缺损评分差异无统计学意义(P=0．32)。两组治疗后神经功能缺损评分较治疗前相比有统计学意义，对照组较治疗组改善更佳(P=0．004)。详见表3。

分

2．4两组再出血率和死亡率比较治疗组再出血率、死亡率均高于对照组，但是差异无统计学意义。详见表4。

表4　两组再出血率和死亡率比较　例

2．5不良反应治疗组2例病人出现静脉炎，1例出现面红，2例出现恶心。对照组3例出现面红，3例出现了低血压，立即停药或者减慢输液速度，给予对症处理，不良反应较快消失。

3讨论

CVS作为SAH病人致死、致残的重要因素，已经得到了广泛的关注。CVS的发病机制非常复杂，目前认识到的因素主要为：血小板释放产物(如5-羟色胺、血管紧张素、儿茶酚胺等)，红细胞的分解物(氧化血红蛋白和ATP等)刺激血管管壁[7]；一氧化氮与内皮素之间的调节失衡[8]；脑血管平滑肌细胞内离子泵功能的紊乱[9]；蛋白激酶C的激活[10]；血管壁的免疫炎性反应[11]；血管壁的增殖反应以及SAH后血管壁长期浸泡在积血中引起的血管平滑肌的舒缩功能失衡有关。细胞分子生物学角度多从基因的表达和信号传导异常有关，研究较多的是丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MARK)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路。PKC是一种钙/磷依赖性蛋白激酶，可催化蛋白底物上的丝氨酸及苏氨酸残基磷酸化，在跨膜信号传导的过程中起重要作用，是血管收缩过程中信号传导系统下游的重要因子[12]，也是信号传导通路的中心分子之一。有证据表明[13]：PKC激活剂可诱导血管造影时的血管痉挛，而PKC抑制剂可缓解实验动物模型的血管痉挛。

钙离子拮抗剂是指选择性地作用于细胞膜上电压依赖性钙通道(voltage dependent calcium channel，VDCC)，抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度从而影响细胞功能的药物。其作用于微循环，使血管平滑肌细胞内的Ca2+减少，缓解血管痉挛持续状态。在SAH中应用钙离子通道拮抗剂的主要机制在于其保护神经和血管扩张效应[14]。尼莫地平是目前临床首选的CVS治疗药物之一[15]。

丹红注射液为传统中药丹参和红花的复方制剂。药理研究发现，丹参含有脂溶性的丹参酮类成分和水溶性的酚类成分，具有抗血栓形成、抗血小板聚集、降低血浆内皮素、抗氧化、促进纤维蛋白降解及改善微循环等功效[16]，研究发现[17]丹参对SAH后脑血管痉挛有缓解作用，可以防治CVS引起的脑水肿。红花具有扩血管、降低血管阻力、增加脑血流量、抑制血小板聚集等作用[18]。丹红注射液取二者之长，可以改善血管内皮细胞功能，抑制凝血酶原活性、抗凝、溶解血栓，改善微循环，保护脑组织，减轻神经细胞变性和坏死[19]。动物实验发现[20]，丹红注射液可以缓解CVS，作用机制可能与抑制PKC的活性有关。

本研究显示丹红注射液在防治CVS，改善MCA血流速度，降低再出血率和死亡率等方面虽然和尼莫地平相比有一定的差异，但是差异无统计学意义。为临床不能耐受尼莫地平的CVS病人治疗提供了另外一种可供参考的方案。但是试验存在局限性，主要为小样本，观察随访时间较短，未能讨论出有效的双盲实验方案。丹红注射液对于CVS确切的临床疗效需要更好设计的临床研究来证实。SAH和CVS的治疗是一个综合性治疗，希望能得到更多的中医药学的研究，能使更多的病人受益。

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(本文编辑王雅洁)

Effect of Danhong Injection on the Prevention and Treatment of Cerebral Vasopasm after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage： A Randomised，Single-blind Clinical Trial

Chen Yaohong，Hu Jiutian，Song Panpan，Fu Xuegang，Wang Xuegang，Yu Zhongling，Yang Yanpeng

The Fifth People’s Hospital of Xuchang， Xuchang 461100，Henan，China Corresponding Author：Chen Yaohong

Abstract：ObjectiveTo investigate the impact of Danhong injection(DHI) on the prevention and cure of cerebral vasopasm (CVS) after aneurysmal subarachnoid hemorrhage(SAH)．MethodsSixty patients were randomly divided into two groups：The control group treated with nimodipine，and the treatment group treated with DHI for 21 days．The incidence of CVS， blood flow velocity (BFV) of arteriae cerebri media， neurologic impairment score， rate of rebleeding and mortality were observed．The efficiency was evaluated．ResultsAfter treatment， there was no difference in the incidence of CVS，BFV of arteriae cerebri media， rate of rebleeding and mortality between two groups(P>0.05).The neurologic impairment scores were improved in two groups，and the scores in treatment group were better than that in control group(P<0.05)．Conclusion DHI can prevent and cure CVS after SAH.

Key words：subarachnoid hemorrhage；Cerebral vascular spontaneous；Danhong injection； nimodipine

(收稿日期：2015-10-26)

中图分类号：R743R255

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．009

文章编号：1672-1349(2016)05-0478-04

通讯作者：陈要红，E-mail： chenyaohong163@163．com