药源性自身免疫性疾病

李洪波，林　玲

(福建医科大学附属第二医院免疫内科，福建 泉州 362000)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：297- 302

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。药源性自身免疫性疾病(drug-induced autoimmunity,DIA)是一种特殊的、非IgE免疫参与的特异质性药物反应。大多数DIA症状较轻并且多为自限性，但有时也可危及生命。DIA是一种特殊类型的B型药物反应，具有不可预测性，许多因素如遗传，个人体质，药物与药物之间、药物与食物之间、药物与环境之间的相互反应均可导致DIA。

自从1945年首次报道磺胺嘧啶引起狼疮样症状至今，已发现100余种药物可引起DIA。药物可诱发多种自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎、炎症性肌病、干燥综合征、硬皮病、自身免疫性肝炎、自身免疫性溶血性贫血等。根据DIA患者不同的临床表现可将DIA分为药源性红斑狼疮(drug-induced lupus,DIL)、药源性血管炎、药源性关节病、药源性自身免疫性肝炎等，但在某些情况下(如米诺环素介导的自身免疫性疾病)会呈现出重叠综合征的表现[1]。其中，DIL最为常见，据统计，美国每年可发现15 000～30 000例SLE，其中10%是药物引起的[2- 3]。根据诱发SLE的相关程度可将药物分为三类：(1)被证实可诱发SLE的药物，如肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁和氯丙嗪；(2)可能诱发SLE的药物；(3)有文献报道能诱发SLE的药物(表1)。

值得一提的是，一些本身用来治疗自身免疫性疾病的药物亦可引起自身免疫性疾病，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-a，TNF-α)拮抗剂常用来治疗银屑病性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎，且大多有效，但一部分人使用时会出现免疫学异常[6- 9]，虽然表1提示TNF-α拮抗剂导致DIA的风险低，但陆续有文献报道不同的生物制剂可导致多种类型的DIA，且时有重症病例发生。如阿达木单抗可致急性肺间质病变、自身免疫性贫血、皮肤红斑狼疮，甚至出现白细胞破碎性血管炎合并DIL[10- 15]。如依那西普可致SLE、结节病、韦格内肉芽肿，甚至有学者报道依那西普致SLE合并嗜血细胞综合征的病例[16- 18]。英夫利昔单抗亦可致体内多种自身抗体阳性，可导致SLE、结节病的发生[19- 20]。有文献总结了2007至2012年128例接受TNF-α拮抗剂治疗的门诊病例中，超过37%的患者发现自身抗体阳性，其中，在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，48.48%发现自身抗体阳性，但只有1例发展为DIL[21]。还有学者报道了1990至2006年233例TNF-α拮抗剂相关DIA患者，其中113例为血管炎，92例为SLE，24例为间质性肺病(intersticial lung disease，ILD)，4例为其他类型[22]。

表1　能诱发狼疮的常用药物[4- 5]Table 1　Drugs reported to induce lupus[4- 5]

TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IFN-α/-β/-γ：α、β、γ-干扰素；常用剂量风险：高>5%，中>1%～5%，低0.1%～1%，很低<0.1%

药物性自身免疫性疾病的致病机制

DIA 不同于药物过敏反应。第一，没有发现药物特异性T细胞或抗体的产生，也没有发现致病药物直接影响的靶自身抗原。第二，DIA的发生需要致病药物剂量的积累，需要服药几个月甚至几年后才会出现临床症状。第三，再次服用致病药物后需要1～2 d才出现临床症状，提示缺乏特异性高敏性免疫反应[4]。

一些大分子物质如胰岛素可结合抗体，激发对自身的免疫或过敏反应，但大多数药物是小分子物质，相对分子质量多<1 000，并且对于自身是没有免疫原性的，但这些小分子物质却能结合载体蛋白成为免疫原，这一过程称为半抗原化。这些半抗原化的药物成为靶抗原，诱发对自身的免疫反应，导致自身抗体的产生。早在1976年就发现这种淋巴细胞的异常反应与DIA相关。随着Toll样受体、细胞因子、趋化因子、固有免疫及适应性免疫的差别和特征及其相互作用的发现，使我们更好地理解了如DIA等免疫紊乱疾病的致病机制。此外，药物的药理学反应也为自身免疫性疾病发生发展提供了线索[23]。

但DIA的致病机制尚未完全阐明，目前研究表明可能与中枢耐受缺陷、外周耐受缺陷、交叉免疫反应、巨噬细胞的过度活化、细胞凋亡异常等多重因素有关。

中枢耐受和外周耐受的缺陷

靶抗原暴露，中枢及外周耐受缺陷使得自身抗体产生。一种药物可以有不同的导致免疫耐受的机制。

中枢耐受的缺陷：胸腺是T细胞分化、发育、成熟的场所，某些药物如普鲁卡因胺的代谢产物可进入胸腺导致抗组蛋白(H2A-H2B)-DNA抗体的产生。有学者在药物诱导的中枢耐受缺失的研究中，将普鲁卡因酰胺活性代谢产物羟胺普鲁卡因酰胺(procainamide hydroxylamine,PAHA)注射入正常成年老鼠的胸腺后，动物体内迅速产生IgM型抗变性的DNA抗体。并在第二剂注射3周后出现血清IgG型抗染色体抗体。这些抗染色体抗体直接针对的是组蛋白(H2A-H2B)-DNA复合物。很多药物同样可以与核蛋白如组蛋白相互反应，导致细胞分子的产生表达新的抗原，增强抗组蛋白抗体(antihistone antibodies,AHA)的产生[4,24- 25]。

外周耐受的缺陷：早期的研究指出DNA甲基化的缺陷可能导致外周耐受性削弱。DNA 甲基化是常规基因表达的一种机制，低甲基化会促进转录的活化，而高甲基化则会抑制转录的活化，因此，DNA甲基化是调节免疫系统的一种自然手段。T细胞的DNA低甲基化会导致人淋巴细胞功能相关抗原(human lymphocyte function associated antigen 1，LFA- 1/CDMA11a+CD18)的过度表达，从而导致T细胞的自身免疫反应性及耐受性丧失，产生狼疮样症状。抑制DNA甲基化的药物如肼苯哒嗪能够引起狼疮样病变[4,24- 25]。

交叉免疫反应

另一种自身抗体的产生机制是交叉免疫反应，由于药物或半抗原药物抗原决定簇与自身蛋白的二级和三级结构相似，这种自身抗体既可以攻击药物或半抗原药物，也可以攻击自身组织而致病[4,24- 25]。

巨噬细胞过度活化

巨噬细胞的过度活化也参与自身免疫性疾病的形成。某些药物可与巨噬细胞相互作用，导致巨噬细胞上含醛基信号传递分子的活化，从而引起巨噬细胞过度活化，最终导致TNF、白细胞介素(Interleukin，IL)- 6、IL- 23等细胞因子的释放，从而促进自身免疫反应的发生发展[4,24- 25]。

生物制剂的致病机制

生物制剂如TNF-α拮抗剂诱导自身免疫性疾病的致病机制可能与它结合细胞表面导致细胞凋亡、导致抗核小体抗体的释放以及抗双链DNA抗体的产生有关。TNF-α拮抗剂也可以改变辅助性T细胞的细胞形态，Th2细胞因子在SLE中对B细胞的激活起到了很大的作用。TNF拮抗剂阻断TNF Th1细胞因子，可能将其转换成Th2的细胞形态，导致抗体的产生及表现为狼疮样症状。还可能在使用TNF拮抗剂后，容易导致细菌感染，从而刺激多克隆B细胞的活化，最终导致抗体的产生[4]。

药源性与原发性自身免疫性疾病的差别与判断

通常认为同一种药作用于不同的人所诱发的DIA临床症状相似，但事实并非如此，如服用丙基硫氧嘧啶所致的DIA患者可表现为血管炎样症状[26- 27]，也可表现为狼疮样症状，也可两种表现同时存在[28]。正因为不同患者的临床症状和体征差异非常明显，加上一些用来治疗自身免疫性疾病的药物也可以诱发自身免疫性疾病，且DIA与原发性自身免疫性疾病的症状和体征很相似，在原有自身免疫性疾病的基础上再诊断DIA较为困难，因此目前还没有一个明确的DIA诊断标准。然而，我们在诊断DIA时可遵循以下步骤进行：(1)患者的临床症状、体征及实验室检查是否支持自身免疫性疾病的诊断；(2)判断自身免疫性疾病是否与药物相关；(3)在停药后临床症状可改善或消失；(4)再次接触该药后出现类似的临床症状[29]。但是，一般不推荐应用激发试验，因为可能会诱发比之前更严重的药物不良反应。

虽然原发性自身免疫性疾病与DIA症状很相似，但仍有不同之处。如原发性SLE男女发病率为1∶9，且多见于年轻人；而DIL女性发病率与男性相当，且多年龄较大[24]；但米诺环素引起的DIL不同，其多见于年轻女性[28]。与原发性SLE一样，DIL也可表现为发热、关节痛、肌肉酸痛、浆膜炎等，但症状多较原发性SLE轻，且皮肤表现，特别是颊部红斑、光过敏、口腔溃疡,比原发性SLE少见；相反，紫癜、结节性红斑却多见[28]。DIL很少发生严重的系统脏器的损害，如狼疮性肾炎、狼疮性脑病[5,30- 31]。

药物性自身免疫性疾病自身抗体的特点

与原发性自身免疫性疾病一样，DIA也会出现各种自身抗体阳性，如抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、AHA等，当DIA患者表现为狼疮样或血管炎样症状时，ANA、ANCA、AHA可同时阳性。

ANA是诊断DIA最常见的自身抗体，但ANA阴性不能排除DIA，特别是诊断一些症状较典型的DIA时ANA可持续阴性。通常DIL患者AHA阳性率为90%，虽然敏感性高，但特异性低，所以不具诊断性；AHA见于90%～95%系统性DIL的同时，也可见于75%的SLE和32%的无症状ANA阳性患者，AHA亦可出现在一些类风湿关节Felty综合征、青年类风湿关节炎(特别是合并ANA阳性及葡萄膜炎时)及未分化型结缔组织病。而某些药物引起的DIL，其阳性率却很低，如米诺环素、丙基硫氧嘧啶、TNF-α拮抗剂及他汀类引起的DIL，AHA阳性率分别为32%、42%、57%及<50%[2,32- 34]。

其他自身抗体如抗双链DNA抗体在一般的DIL也少见(<1%)，但可见于90%的TNF-α拮抗剂诱发的SLE。抗Sm抗体在原发性SLE中常见，但少见于DIL[35]，可见于7%～17%的米诺环素相关DIL[36]。DIL患者中pANCA不常见，但可见于50%的丙基硫氧嘧啶相关DIL。67%～100%的米诺环素相关DIL可见髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA阳性。类风湿因子(rheumatoid factor,RF)可见于20%～50%的DIL患者。抗心磷脂抗体可见于5%～20%的普鲁卡因胺和肼苯哒嗪相关DIL患者及26%～33%的米诺环素相关DIL；在一些药源性血管炎合并DIL的患者中可检测到抗心磷脂抗体阳性，因为原发性血管炎抗心磷脂抗体阳性率低，所以抗心磷脂抗体阳性有助于鉴别原发性与药源性血管炎。尽管DIA大多为自限性疾病，停药后症状可改善或消失，但抗体可几个月持续阳性。

除自身抗体外，其他实验室指标如红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞、血小板、补体等也可表现异常。如米诺环素相关DIA常有肝脏损害，肝酶可升高，且组织学特征类似自身免疫性肝炎。TNF-α拮抗剂相关DIL患者补体、白细胞及血小板常比一般的DIL患者低。因为DIL的ANA没有补体结合能力，所以，与原发性SLE不同，DIL患者的补体大多正常。

并不是自身抗体阳性就可诊断为DIA，比如90%服用普鲁卡因胺的患者可检测到ANA阳性，但只有30%会发展为DIL[37]；使用TNF-α拮抗剂的患者，DIA的发病率也很低，通常<1%，但将近2/3的患者可检测到抗体阳性。所以，我们在临床上需要区分药源性自身免疫现象与DIA的差别，药源性自身免疫是服药后出现新的自身抗体形成，是一种自身免疫现象，但尚未诱发对组织的免疫炎性损伤及功能障碍；而DIA是服药后产生新的自身抗体，且在患者个体遗传易感性及其环境因素的共同参与并相互作用下出现自身免疫反应，从而导致自身组织损伤及功能障碍出现临床症状。

药物性自身免疫性疾病的治疗与预防

DIA的治疗必须建立在正确诊断的基础上，因此需及时判断药物与疾病是否相关。强调早期诊断是非常重要的，及时停用致病药物后，患者疾病可逆转，大多不必长期应用糖皮质激素和(或)其他免疫抑制剂。因此一旦确诊，必须立即停用致病药物[26]。虽然还没有一个精确的DIL的诊断标准，不同患者亦可表现为不同的临床症状和体征，但一般停用药物之后，临床症状即可慢慢消退，所以症状较轻的患者可不予特殊处理，可改用其他类型的药物治疗其原发病。如停用致病药物后症状不改善或有加重倾向，糖皮质激素是首选治疗药物，但必须告知患者长期服用糖皮质激素的相关不良反应。对于一些难治性病例，且部分DIL病情严重，死亡案例也时有报道[24]，这种情况下可酌情加用其他免疫抑制剂，如沙利度胺、环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰胺等[4]，危重患者甚至需要采取激素冲击疗法、生物制剂、血浆置换等措施。最近关于micro-RNA影响基因表达的转录后调节的运用是一项很有前景的关于自身免疫性疾病治疗的研究。它在靶基因mRNA的3′未转录区起作用以调节自身抗体的发展[24,26]。因此，这有可能成为未来自身免疫性疾病(无论是原发性或药源性)治疗的新方向。

需要重视的是，当我们考虑使用生物制剂等药物时，应警惕患者存在的不可预测风险可能会导致不良事件；然而很多药物不良反应都与遗传易感性相关，如别嘌醇诱发的药疹与HLA-B5801相关。加强对药源性血管炎等DIA相关遗传学研究同样具有重要价值，一旦发现遗传因素与某些特定的DIA相关，则有机会通过易感人群筛查而避免严重药物不良反应发生。随着对药物以及药物与人体之间相互关系的不断认识，我们将会发现一些助于诊断DIA的生物学标志物或基因位点，以预测个体对某个药物的不同反应[38- 40]。

结　　语

随着药物的广泛应用，特别是生物制剂的使用，不断增多的可能诱发自身免疫性疾病的药物被进一步认识，DIA也受到越来越广泛的关注。提高对DIA 的警觉，认识其临床特征，及时发现药物治疗过程中的致病性并及时停用可望逆转病情，此乃有别于原发性自身免疫性疾病，是本文强调识别DIA的重要临床价值。由于人体免疫系统的复杂性及药物本身的多样性，DIA的致病机制可能也不尽相同，未来需要进一步研究阐明其分子和细胞学发病机制。相信随着基础研究的进一步加深、基因转录的计算机模拟的应用以及蛋白质组学和基因组学的发展将进一步推进对DIA的认识并提高对DIA的预测及诊疗水平。

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