中国人群1952次严重过敏反应回顾性研究：临床特点、诱因及治疗

姜楠楠，尹　佳，文利平，李　宏

[中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科， 北京 100730]

NSAID:非甾体类解热镇痛药

过敏性休克(anaphylaxis)是一种可危及生命的、全身速发型严重过敏反应[1]。其发病率呈逐年上升趋势[2]，过敏性休克常表现为多系统症状，包括皮肤、呼吸系统、消化系统及心血管系统等，皮肤表现通常为最常见的症状[1]。过敏性休克诱因可因患者的生活环境和遗传因素不同、研究对象选择差异呈现不同模式(如住院患者与门诊患者)，食物为最常见的诱因，尤其在儿童[3- 4]。美国和欧洲的研究显示坚果、花生、鱼和贝类是常见的致敏食物[4- 6]，而在部分亚洲国家，荞麦和小麦是过敏性休克的常见食物诱因[7- 8]。美国和欧洲国家的多项研究总结了当地过敏性休克的临床特征[3- 5, 9- 10]。亚洲地区也发表了少数小样本的研究，如韩国[9]、香港[11]等。本研究通过对907例中国严重过敏反应患者临床资料的回顾性研究，总结中国成人和儿童严重过敏反应的临床特点、诱因和治疗现状。

对象与方法

对象

对2000年1月1日至2014年6月30日在北京协和医院变态反应科由3位变态反应专科医师诊断的“严重过敏反应”或“过敏性休克”的病例进行回顾性研究。所有患者来本科就诊时至少发生1次严重过敏反应，大多数患者发病时在当地医院接受过急诊治疗，就诊目的是为了确定诱因。根据2006年美国国家过敏及感染性疾病研究院制订的严重过敏反应的诊断标准，符合诊断标准的907例患者纳入本研究。本研究已通过北京协和医院伦理委员会批准。

临床诊断标准及严重程度分级

严重过敏反应的临床诊断标准参考2006年美国国家过敏及感染性疾病研究院制订的标准[12]。符合下列3项标准中的1项：(1)接触可疑变应原后(例如食物、药物或昆虫叮咬)立即出现下列症状中的2项及以上：皮肤或黏膜症状(例如全身风团、瘙痒、唇舌上颚肿胀等)；呼吸系统症状和体征(例如气短、喘息、咳嗽、喘鸣以及低氧血症)；血压下降或相关症状(例如低血压、晕厥、意识丧失等)；持续的胃肠道系统症状(例如痉挛性腹痛、呕吐)。(2)接触已知变应原后出现以上类似症状(皮肤-黏膜症状、呼吸道症状或血压下降及相关症状)。(3)曾被医师诊断为“严重过敏反应”，发病时接受过急诊治疗。

按参考文献[3]将临床表现分为3级(轻度、中度、重度)，根据严重程度不同将患者分为2组：(1)轻中度过敏反应：皮肤、黏膜症状并发有呼吸道症状或胃肠道症状。并发症状如气短、呼吸困难、喘息或恶心、呕吐。(2)重度严重过敏反应：患者存在以上轻-中度症状，且同时存在潜在的危及生命的症状或体征，包括至少1项下列症状：意识丧失、晕厥、眩晕或头痛；收缩压<90 mmHg；低灌注或缺氧所致的心血管系统症状和(或)神经系统功能障碍。也包括以下至少1项症状：气短、喘息、声音嘶哑或气管痉挛并发喘鸣、发绀，或呼吸频率大于25次/min。

诱因确定方法

(1)“食物”诱发的过敏性休克根据明确的食入某种食物后数小时内出现过敏性休克的病史，血清特异性IgE检测(Phadia250 DetectionSystem, Immuno CAP, Phadia AB, Sweden)及皮肤点刺试验。血清sIgE水平>0.35 kU/L视为阳性，皮肤点刺试验的操作和判定标准参考文献[13]。(2)“昆虫叮咬”以及“药物”诱发的严重过敏反应根据明确的病史进行诊断。(3) 若病史不提示明确诱因，且过敏原检测均为阴性，则诊断为特发性休克。(4) 由于口服激发试验存在诱发过敏性休克的潜在风险，本研究纳入的所有病例均未进行食物过敏原或药物过敏原激发试验。

临床观察指标

人口学资料、历次发作的临床表现、可疑诱因、食物诱因的sIgE水平，急诊治疗情况。

统计学处理

结　　果

一般情况

患者45%(412/907)为男性。第一次发病平均年龄为(31±14)岁(5个月～75岁)。按照发病年龄分为5个年龄段(表1)。68%(1 333/1 952)的患者严重过敏反应发生在18～50岁。

诱因

1 952次严重过敏反应的诱因详见表1，85%严重过敏反应发作诱因可以明确，包括食物(77%)，药物(7%)，昆虫叮咬(0.6%)，其余15%诱因不明确。

常见致敏食物及不同年龄段致敏食物谱

由食物诱发的严重过敏反应有1 501次，其中1 239次可明确致敏食物，262次食物诱因不明确或由进食多种食物诱发(表1)。最常见的致敏食物为小麦，37%食物诱发的严重过敏反应由小麦诱发，20%由水果/蔬菜诱发，最常见的致敏水果是桃。仅有5%由坚果/种子诱发，最常见的坚果是腰果，其中1例75岁的男性患者由于进食腰果诱发过敏性休克死亡。7%由豆类/花生诱发。85%食物诱发的严重过敏反应患者检测了血清sIgE，表2为常见致敏食物的sIgE水平。

图1为不同年龄段的致敏食物谱。牛奶(62%，12/21)是婴幼儿(0～3岁)最常见的致敏食物；水果/蔬菜(59%，36/61)是4～9岁儿童最常见的致敏食物；在10～17岁的青少年中，20%(56/282)食物诱发的严重过敏反应由小麦诱发；18～50岁的成人最常见的致敏食物为小麦(42%，429/1 016)。

中国特有食物及罕见食物诱发的严重过敏反应

6例休克由饮用菊花茶诱发，4例由进食牛蛙诱发，1例进食蚕蛹诱发，2例由进食蝗虫诱发，2例进食金蝉诱发。

食物诱发过敏性休克患者并发致敏花粉情况

蒿花粉-食物综合征最为常见，在水果/蔬菜，豆类/花生，坚果/种子及调料导致的严重过敏反应的患者中，蒿花粉致敏率分别为67%，61%，51%，75%(图2)。在桃诱发的严重过敏反应的患者中，17例(71%)对蒿花粉过敏。

表1　1 952次严重过敏反应的诱因 Table 1　Triggers of 1 952 anaphylactic reactions

NSAID:非甾体类解热镇痛药

表2　常见致敏食物的sIgE 水平Table 2　Levels of specific IgE of 10 common food-triggersin food-induced anaphylactic reactions

图1　不同年龄段的致敏食物谱Fig 1

常见药物诱因

7%(143/1 952)严重过敏反应由药物诱发。37%由中药诱发，其中14例由注射清开灵注射剂所致。抗生素为药物第二大诱因，导致24%药物诱发的严重过敏反应，其中36%由青霉素所致。另外，16%药物诱发严重过敏反应由解热镇痛类药物诱发(表1)。

图2食物诱发过敏性休克患者主要夏秋季花粉致敏谱

Fig2Pollen sensitization profile in food-induced anaphylaxis patients

发病严重程度

在1 952次严重过敏反应中，906次重度严重过敏反应平均发病年龄为34岁，显著大于956次严重过敏反应的平均发病年龄(27岁，P<0.001)。57%重度严重过敏反应由小麦诱发，而水果蔬菜类倾向于诱发轻中度严重过敏反应(P<0.001)(表3)。

反复发作的严重过敏反应

本研究纳入907例患者共计发作1 952次严重过敏反应，36%患者就诊前仅有1次发作，而64%患者在就诊前曾有过1次以上的发作。发作平均次数为(2.4±2.2)次(1～40次)，其中17例患者就诊前曾有10次以上的发作(表4)。

严重过敏反应的加重因素

在1 952次严重过敏反应中，39%(761/1 952)发生在运动过程中，3.7%发作当天口服阿司匹林，1.4%发作前饮酒，1.1%发病前服用了解热镇痛药。87%(662/761)食物诱发的严重过敏反应发生在运动过程中，而在662次食物依赖运动诱发的严重过敏反应中，小麦是最常见的致敏食物(397/662，60%)。

严重过敏反应的治疗

485次无治疗记录，有治疗记录的1 467次反应中，11%可自行缓解，10%(137/1 390)选择在家治疗，其中口服抗组胺药物(87%)是最常用的家用抢救药物；79%在急诊治疗，其中45%(521/1 161)无急诊治疗记录。在640例有急诊治疗记录的严重过敏反应中，其中72%用糖皮质激素进行抢救，仅有25%给予肾上腺素治疗，而且仅有34%危及生命的重度过敏反应予肾上腺素治疗(表5)。

表3　严重过敏反应严重程度及潜在危险因素Table 3　Severity of anaphylaxis and potential risk factors

a：占986次轻中度严重过敏反应比例；b：占966次重度严重过敏反应比例；c：占764次轻中度食物诱发严重过敏反应比例；d：占737次重度食物诱发严重过敏反应比例；ND：差异无统计学意义

临床症状和体征

最常见的受累器官为皮肤/皮下组织/黏膜(95%)，其中皮肤症状最为常见(78.2%)；其次为呼吸道症状(64.2%)，其中6次出现呼吸暂停；在1 467次严重过敏反应中，56.8%有心血管系统受累；38.7%出现胃肠道症状。仅有0.5%(10/1 850)表现为双相休克反应。最常见的首发症状为皮肤表现(75%)，其次为呼吸道症状(16%)和消化道症状(7%)。

讨　　论

本研究纳入的907例患者全部来源于北京协和医院变态反应门诊，所有病例均经作者亲自诊断。纳入对象包括儿童和成人，而目前已发表的多项过敏性休克研究的研究对象大多来源于急诊患者或住院患者[3- 5,8- 11,14- 15]，纳入患者多为儿童和青少年。

表4　17例反复发作严重过敏反应患者(就诊前发作次数≥10次)的临床特征及诱因Table 4　Characteristics of patients with recurrent anaphylaxis (more than 10 episodes) before their visits

ND：未做

表5　严重过敏反应的急诊治疗 (n=1 467, 485次无记录)Table 5　Emergency treatment of 1 467 anaphylactic reactions

a：占1 467次总体过敏反应比例；b：占631次轻中度过敏反应比例；c：占836次严重过敏反应比例；d：占146次在家治疗总体过敏反应比例；e：占107次在家治疗轻中度过敏反应比例；f：占39次在家治疗重度过敏反应比例；g：占640次急诊治疗总体过敏反应比例；h：占227次急诊治疗轻中度过敏反应比例；i：占413次急诊治疗重度过敏反应比例；ND：差异无统计学意义

本研究显示成人严重过敏反应的发病率显著高于儿童，发病比例最高的年龄段为成人组(18～50岁)，这与韩国的一项基于住院患者的研究结果[8]相似，在该项研究中，138例严重过敏反应的患者仅有1例0～9岁的儿童，而20～49岁的成人占54%。同样，在新加坡一项基于医院的研究中，儿童严重过敏反应的发病率仅有2.5/100 000。亚洲国家儿童严重过敏反应的低发病率与西方国家显著不同[16- 17]，多项研究显示儿童和青少年是发病率最高的年龄段。笔者已经进行了基于人群的流行病学研究(纳入来源于19个省份的130 000人口)，此数据可提供更为准确的数据。然而，由于在此流行病调查中仅能获得少数严重过敏反应个体，不能全面反应中国人群严重过敏反应的特征。尽管没有确切的流行病学数据发表，中国的变态反应医师和儿科医师推测严重过敏反应的发病率，尤其是儿童严重过敏反应的发病率远低于西方国家。笔者以“严重过敏反应”，“过敏性休克”检索了中国医学数据库，2014年共发表129篇关于严重过敏反应相关论文，包括病例报道和临床研究，仅有4篇文献是有关儿童严重过敏反应，这或许可部分反映出儿童严重过敏反应的发病率低于成人。同样亚洲国家儿童食物过敏等过敏性疾病的发病率也低于西方国家。随着工业化和现代化进程的推进，推测过敏性疾病，包括严重过敏反应，会呈现出与西方国家相似的发展趋势与模式。

本研究中最常见的严重过敏反应诱因是食物(77%)。这一结果与多项研究[4- 6,9,18- 20]相似。而15.6%严重过敏反应诱因不明确，文献报道中0.2%～15%休克诱因不明确[1]，严重过敏反应诱因可因患者来源及地域不同产生差异。中欧一项来源于变态反应门诊患者的研究显示，昆虫叮咬为过敏性休克最常见的诱因[21]，而韩国一项来源于急诊患者的研究显示，药物为最常见诱因[8]。

与西方国家的数据相比，本研究发现了中国特有的致敏食物谱。本研究显示小麦(37%)是诱发中国人群过敏性休克最常见食物。小麦诱发休克的比例偏高的原因之一可能是我国缺少“免面筋”的小麦制品，另一可能原因可能是由于遗传易感性所致，蔡培培等[22]研究显示中国人群IL- 4-C590T多态性与小麦依赖运动诱发的严重过敏反应相关，此结论尚需进一步验证。

本研究显示水果/蔬菜是导致中国人群严重过敏反应的第二大食物诱因(20%)。文献报道的水果/蔬菜所致的严重过敏反应比例为9%～20%[5- 6,20]。

与北美国家花生是过敏性休克重要诱因不同，本研究纳入患者仅有1.2%严重过敏反应由进食花生诱发，这与一些亚洲国家如韩国[8,26]、新加坡[27]的研究类似。

中国各地的饮食习惯不同，一些特有的食物也可引起严重过敏反应。比如某些地区食用炸昆虫(蚕蛹、蝗虫和金蝉)、菊花茶、可食用的野菜、牛蛙和甲鱼。这与新加坡曾报道过食用“燕窝”诱发的严重过敏反应[27]相似。

本研究发现不同年龄段严重过敏反应的食物诱因不同，牛奶为婴幼儿(0～3岁)最常见的食物诱因，水果为儿童(4～9岁)最常见的食物诱因，而青少年(10～17岁)以及成人(≥18岁)最常见的食物诱因为小麦。中国过敏性休克患者的致敏食物谱与其他国家和地区已发表的研究不一致，美国、加拿大和欧洲国家研究显示，花生和坚果是儿童最常见的致敏食物[4,9,20,25]。美国和香港的研究显示贝类是成人过敏性休克最常见的致敏食物[5,11]，意大利的研究显示水果/蔬菜是成人过敏性休克最常见的食物诱因[20]。致敏食物的差异一方面与当地饮食习惯、环境以及遗传因素相关，另一方面也与研究对象来源及研究方法不同有关。

本研究显示食物诱发的严重过敏反应患者易并发蒿花粉过敏，尤其是在水果/蔬菜(67%)及调料(75%)，蒿花粉是中国北方地区最重要的气传致敏花粉[28]，文献报道常见的蒿花粉-食物综合征包括为蒿-调料综合征(mugwort-spice syndrome)，蒿-十字花科变态反应综合征(Mugwort-Brassicaceae-allergy syndrome)，蒿花粉-桃综合征(Mugwort-peach association)[29]。本组患者中桃(21.1%，51/241)是最常见的致敏水果，75%(36/48)桃过敏的患者并发蒿花粉过敏。马仕坤等[30]报道中国人群中rPru p 3为桃的主要致敏组分，在桃诱发的休克患者中，蒿花粉及蒿花粉组分nArt v3的阳性率较非休克患者高。

本研究中药物诱发的过敏性休克的比例相对较低，仅有7.3%(135/1 850)，这可能与本研究纳入患者来源于变态反应门诊有关。文献报道在调查对象是急诊和住院患者的研究中，药物诱发休克的比例为26.9%～53%[9,14- 15]。值得注意的是，本研究中药为最主要的致敏药物，而多项研究显示抗生素和NSAIDs是最主要的致敏药物[6,9,11,14- 15]。中药诱发休克比例高可能与目前中国基层医院较多应用中药注射剂有关。本研究中有13种中药诱发过敏性休克，其中清开灵注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液最为常见，这与曹海山等[31]的研究一致，该项研究显示13例(13/288)患者因注射中药注射液死亡。2006年6月，中国国家药监局因多例鱼腥草注射液诱发过敏性休克曾紧急暂停其使用。中药注射制剂成分较复杂，其诱发过敏性休克的机制至今仍不清楚，值得进一步深入研究。

本研究中仅有0.6%由昆虫叮咬诱发的严重过敏反应，明显低于以往文献报道[4,6,8- 9,14,18]。中欧的研究显示，50%的严重过敏反应由昆虫叮咬所致，是最常见的诱因[21]。德国一项儿童和青少年的研究也显示，蜂毒(24%)是第二大诱因[18]。本研究与国外研究的差异原因可能为，蜂毒诱发的严重过敏反应因其诱因明确且症状严重，患者一般选择急诊而非变态反应科就诊，另一原因为中国人群接触蜂类的机会可能比较少。

本研究中，70%的严重过敏反应急诊处理时使用糖皮质激素，而仅有26%使用肾上腺素，即使在重度病例，比例也只有34.6%，同样韩国的一项成人研究显示仅有7.4%患者使用肾上腺素进行治疗[32]。一项美国的研究显示79%的休克患者应用了肾上腺素[3]。本研究显示中国医师对过敏性休克认识不足，要进一步对医师、患者以及患者家人进行培训教育，认识肾上腺素在过敏性休克治疗中的重要性。本研究中11%的过敏性休克自行缓解，甚至包括9%的重度休克，同样在德国的一项儿童休克研究中，8%重度过敏性休克自行缓解[19]，提示过敏性休克的发作可能为自限性的，但这绝不能做为延迟治疗过敏性休克的证据。

本研究显示小麦是导致重度及反复发作过敏性休克的潜在危险因素，Mullins等[33]的研究显示小麦过敏与反复发作的过敏性休克相关。小麦过敏，尤其是小麦依赖运动诱发的严重过敏反应诊断困难，临床医师对此类疾病认识不足，故导致患者就诊前经常被诊断为“特发性休克”，尹佳等[24]在2009年总结了15例小麦依赖运动诱发的严重过敏反应，此类患者应严格避免进食小麦制品，偶然进食小麦制品或包含在其他食物中的小麦过敏原可导致休克反复发作。

本研究中运动为最常见的休克加重因素，40%的严重过敏反应发生在运动中，与欧洲一项儿童和青少年休克的研究一致[18]。74%小麦诱发过敏性休克发生在运动过程中。日本的一项研究显示，小麦为食物依赖运动诱发过敏性休克主要的致敏食物[34]。

本研究的优势在于研究对象是来源于变态反应专科门诊，与来源于急诊和住院患者比较，变态反应科专业医师可以更准确地判断休克诱因，而且对历次发作的记录较急诊详细。但不足之处为本研究是一项回顾性研究，可能存在报告偏倚。

综上，本研究显示中国人群严重过敏反应成人发病多于儿童和青少年，婴幼儿发病少见。本研究显示严重过敏反应最常见诱因为食物，尤其是小麦，其次是水果/蔬菜。中药为药物诱发过敏性休克的主要因素。运动是最常见的严重过敏反应的加重因素。目前中国医师对严重过敏反应认识不足，肾上腺素作为一线用药仅应用于少数严重过敏反应的急诊治疗。

(参考文献略，原文Allergy Asthma Immunol Res, 2016,8(4):353- 361. http://dx.doi.org/10.4168/aair.2016.8.4.353)