替米沙坦对非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗及残余肾功能的影响

官继超寿张飞　谢海英龚淑文(浙江大学医学院附属第一医院肾病中心，浙江　杭州　30003)



替米沙坦对非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗及残余肾功能的影响

官继超1寿张飞谢海英1龚淑文1(浙江大学医学院附属第一医院肾病中心，浙江杭州310003)

〔摘要〕目的探讨替米沙坦对非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗的影响，并观察其能否延缓残余肾功能( RRF)的丢失。方法入选病情稳定的持续不卧床非糖尿病腹膜透析患者60例，随机分为替米沙坦组和对照组各30例。其中替米沙坦组给予替米沙坦片80 mg/d，观察时间1年，定期检测两组空腹血糖( FPG)、空腹胰岛素( FINS)、血红蛋白( Hb)、总Kt/V、总肌酐清除率( Ccr)、甲状旁腺素( iPTH)、超敏C反应蛋白( hs－CRP)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数( HOMA－IR)及RRF。结果研究结束时，对照组HOMA－IR较研究前有所下降，但无显著性差异( P＞0．05)，替米沙坦组HOMA－IR较对照组显著下降( 3．24±1．41 vs 4．37±1．93，P＜0．05)，两组患者RRF均显著下降，但替米沙坦组较对照组RRF下降延缓〔( 3．25± 1．31 vs 2．35±1．20) ml/min，P＜0．05〕。结论替米沙坦能改善非糖尿病腹膜透析患者胰岛素抵抗，并延缓残余肾功能的丢失。

〔关键词〕腹膜透析;胰岛素抵抗;残余肾功能;替米沙坦

1绍兴市人民医院肾内科

第一作者:官继超( 1980－)，男，主治医师，在读硕士，主要从事腹膜透析方面研究。

腹膜透析是终末期肾脏病( ESRD)患者重要的肾脏替代疗法之一，其对血流动力学影响小的特点在老年透析患者中具有独特优势。而该类患者普遍存在胰岛素抵抗( IR)，腹膜透析使用含葡萄糖透析液一定程度上可能加重该类患者的IR。最近研究表明，IR是非糖尿病腹膜透析患者心血管事件发生和死亡的独立预测因子〔1〕，改善IR可降低该类患者的心血管事件风险。另一方面，随着疾病的发展及透析的进行，患者残余肾功能( RRF)均不可避免地呈下降趋势，而RRF对提高ESRD患者生活质量及改善预后方面同样有着重要作用。本研究探讨替米沙坦对非糖尿病腹膜透析患者IR及RRF的影响。

1资料与方法

1. 1研究对象2010年7月至2012年8月进入持续性不卧床腹膜透析3个月以上，且病情稳定的非糖尿病患者60例，男29例，女31例，年龄21～80〔平均( 52．1±14．7)〕岁。随机分为对照组、替米沙坦组，每组30例。纳入标准:尿量＞400 ml/d，血压≥120/70 mmHg，且3个月内未服用血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI)或血管紧张素Ⅲ受体拮抗剂( ARB)类药物。排除标准:确诊为糖尿病;正在使用激素或免疫抑制剂;疑有或并发肾动脉狭窄;独肾;恶性高血压;曾患高血压脑病或发生脑血管事件; 1个月内有腹膜炎、严重心衰、活动性肝病、慢性感染性疾病、恶性肿瘤。研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者入组时均签署知情同意书。

1. 2治疗方法替米沙坦组给予替米沙坦片(德国勃林格殷格翰公司生产) 80 mg/d口服;对照组给予ACEI及ARB以外的降压药。所有患者血压控制目标为120～135/70～85 mmHg，如血压高的患者，加用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。所有患者的蛋白摄入量推荐为1．0～1．2 g·kg－1·d－1。均采用Baxter 1．5%或2．5%葡萄糖腹透液透析。

1. 3标本采集及检测所有患者于进入研究0、6、12个月分别测定空腹血糖( FPG)、空腹胰岛素( FINS)、血红蛋白( Hb)、甲状旁腺素( iPTH)、高敏C反应蛋白( hs－CRP)，计算总Kt/V、总肌酐清除率( Ccr)，并记录血压和24 h尿量。

1. 4 IR及残余肾功能的评估方法以稳态模型胰岛素抵抗指数( HOMA－IR)来评估胰岛素抵抗〔2〕，HOMA－IR =〔空腹血糖( mmol/L)×空腹胰岛素(μIU/ml)〕/22．5。以肾小球的滤过率计算尿素和肌酐清除率的算术平均值来评估残余肾功能( RRF)〔3〕，即RRF=(肾尿素清除率+肾肌酐清除率) /2。肾尿素清除率= (尿BUN浓度/血清BUN浓度)×24 h尿量/ 1 440 ml;肾肌酐清除率= (尿肌酐浓度/血清肌酐浓度)×24 h尿量/1 440 ml。

1. 5统计学方法采用SPSS20．0统计软件包行t及χ2检验。

2结果

2. 1两组患者基线资料比较两组患者基线年龄、性别、体质量指数( BMI)、腹透治疗时间、腹透剂量、腹透液糖暴露值、总胆固醇、甘油三酯、他汀类药物使用均无显著性差异( P＞0．05)，见表1。

表1两组患者基线资料比较(±s，n=30)

表1两组患者基线资料比较(±s，n=30)

临床指标　　对照组　　替米沙坦组　P值年龄(岁)　50．4±14．1　 53．8±15．4　 0．372性别(男/女)　16/14　13/17　0．438 BMI( kg/m2)　23．05±2．24　 22．95±2．34　 0．866透析时间(个月)　 6．31±1．98　 5．74±2．05　 0．281腹透剂量( L/d)　7．4±0．9　7．1±1．0　 0．190腹透液糖暴露值( g/d)　 116．7±19．4　 111．0±19．5　 0．264总胆固醇( mmol/L)甘油三酯( mmol/L)他汀类药物(有/无) 5．76±1．09 1．94±0．49 9/21 5．52±0．95 1．86±0．44 6/24 0．361 0．473 0．371

2. 2两组患者随访资料比较对照组有1例患者因难治性腹膜炎改血透而退出随访，其余患者均完成随访。研究前，两组的尿量、血压、Hb、iPTH、hs－CRP、腹透充分性指标总Kt/V、总Ccr差异均无统计学意义( P＞0．05)。研究结束时，两组患者Hb均明显升高，尿量、血压及iPTH均明显下降，总体腹透充分性指标则无显著改变，而替米沙坦组与对照组比较，尿量下降程度及hs－CRP值显著低于对照组( P＜0．05)，其他上述指标两组间比较无统计学差异，见表2。

2. 3两组患者IR及RRF比较研究结束时，对照组HOMAIR较研究前有所下降，但无统计学差异( P＞0．05)，而替米沙坦组HOMA－IR较研究前及对照组均显著下降( P＜0．05)。研究期间两组患者RRF均呈明显下降，替米沙坦组与对照组相比6个月时无统计学差异，12个月时才呈现出统计学差异( P＜0．05)，见表3。

表2两组患者随访资料比较(±s)

表2两组患者随访资料比较(±s)

与同组研究前比较: 1) P＜0．05;与对照组研究后比较: 2) P＜0．05

组别　　时间n　　尿量( ml/d)收缩压( mmHg)舒张压( mmHg) Hb ( g/L) iPTH ( ng/L)( mg/L)　Kt/V　Ccr ( L·w－1·1．73－2hs－CRP对照组　研究前30 924．9±225．8　 156．3±10．5　 85．8±9．1　 84．8±13．6　 725．0±180．3　 8．1±1．6　 2．06±0．22　 68．4±4．3研究后29 626．9±155．61)130．6±6．41)　77．6±5．71)　97．2±9．41)252．5±72．61)　7．5±1．4　 1．87±0．23　 66．5±4．5)替米沙坦组研究前30 952．9±253．1　 155．1±10．2　 88．0±8．1　 88．7±13．7　 511．9±168．3　 8．3±1．9　 2．12±0．25　 69．2±3．6研究后30 745．3±216．71) 2)132．1±5．91)　75．8±5．81)　98．8±11．41)258．2±84．31)6．4±1．51) 2)　1．98±0．33　 67．8±3．1

表3两组患者HOMA-IR及RRF比较(±s)

表3两组患者HOMA-IR及RRF比较(±s)

第12个月时，对照组为29例，替米沙坦组为30例。与同组0月比较: 1) P＜0．05;与对照组同时点比较: 2) P＜0．05

组别　HOMA－IR RRF( ml/min) n　 0个月　n　 6个月　n　 12个月n　 0个月　n　 6个月　n　 12个月对照组　30　 4．66±2．93　 30　 4．53±2．32　 29　 4．37±1．93　 30　 6．32±2．22　 30　 4．30±1．551)　29　 2．35±1．201)替米沙坦组　30　 4．45±2．40　 30　 3．49±1．531) 2)　30　 3．24±1．411) 2)　30　 6．46±1．94　 30　 4．26±1．351)　30　 3．25±1．311) 2)

3讨论

ESRD患者中的IR发生率显著高于正常人群，改善该类患者的IR对提高生存率及改善预后有着重要的作用。替米沙坦作为一种经典的ARB被广泛应用于降压及降尿蛋白领域，由于其特殊的分子结构，近年来，替米沙坦对高血压患者以及合并糖耐量异常或糖尿病患者的IR改善作用逐渐成为研究热点，最近的一项荟萃分析〔4〕进一步证实了替米沙坦能提高高血压合并IR或糖尿病患者的胰岛素敏感性。然而ESRD患者IR的发生较一般的高血压及糖尿病患者有着更复杂的机制，替米沙坦对进行腹膜透析的ESRD特定人群IR改善作用鲜有观察及报道。

本研究发现，单纯腹膜透析虽能清除ESRD患者的尿毒症毒素，改善贫血及继发性甲状旁腺功能亢进，对IR有一定改善作用，但效果并不显著，可能与腹膜透析高糖负荷加重糖耐量异常及IR有关。替米沙坦组在随访6、12个月均观察到HOMA－IR呈显著降低，提示替米沙坦能独立于腹膜透析的作用改善IR。研究后两组患者之间血压无显著差异，提示其改善IR作用与降压作用无关。我们分析可能与以下因素相关:①替米沙坦具有独特的选择性过氧化物酶体增殖物活化受体( PPARγ)激动作用，PPARγ的活化可以诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白质的表达，提高细胞对胰岛素的敏感性。同时替米沙坦能通过提高血清脂联素水平改善胰岛素抵抗〔4，5〕，而在腹膜透析的患者中血清脂联素水平低下是其IR的原因之一〔6〕，因此替米沙坦在该类患者同样能发挥改善IR作用。②腹膜透析患者普遍存在微炎症状态〔7〕，表现为hs－CRP、IL－6及TNF－α等炎症因子升高，而上述炎症因子在胰岛素抵抗的发生发展中起重要作用，替米沙坦可与PPARγ受体结合，调节吞噬细胞功能，还可阻滞C－C趋化因子2b受体，干扰其在炎症部位招募单核细胞，从而直接调节机体的免疫系统，发挥抗炎作用〔8〕，本研究中也观察到替米沙坦组hs－CRP较对照组显著下降，证实了替米沙坦改善微炎症作用。③ESRD患者普遍存在氧化应激状态，有研究〔9〕显示替米沙坦能通过减少NADPH氧化酶p47phox和p22phox mRNA表达发挥抗氧化作用，减轻氧化应激，改善胰岛素抵抗。

既往研究表明残余肾功能( RRF)相对于增加腹膜溶质清除更有利于腹透患者的存活〔10〕，因此保护RRF，延缓其丢失速度显得十分重要。除传统的避免使用肾毒性药物和造影剂及控制血压等，目前保护RRF措施不多。一般认为ARB类药物能对非透析慢性肾脏疾病进展起延缓作用，而对已进入透析的ESRD患者，ARB保护RRF的作用尚未完全达成共识，尽管有很多研究支持该类药物对RRF有保护作用〔11，12〕，但仍存在争议，最近的一项大样本观察性研究提示该类药物未能显著延缓残余肾功能及尿量的下降〔13〕。本研究发现替米沙坦在最初的6个月时对RRF下降的延缓作用并不明显，这可能与替米沙坦的降压作用所致的血流动力学改变，肾灌注减少，肾小球滤过率降低有关，12个月时肾脏适应了这种改变，其对RRF下降的延缓作用才得以显现。结合两组患者研究结束时血压无显著性差异，提示替米沙坦对RRF的作用并非通过降压起作用，我们推测其可能通过改善患者的微炎症状态、减轻氧化应激起到保护RRF的作用。但由于样本量及观察时间的限制，替米沙坦对RRF的保护作用仍有待进一步研究。

综上，在非糖尿病腹膜透析患者中，给予替米沙坦治疗，能改善患者的IR，同时对保护RRF具有积极的意义。

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〔2013－12－20修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)

通讯作者:寿张飞( 1967－)，男，主任医师，博士生导师，主要从事肾移植及透析替代治疗方面研究。

〔中图分类号〕R459. 5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0325-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 032