肥胖对男性生殖功能影响的研究进展

贾艳飞，郭颖，杨镒魟，张蔚，杨向祎，谷翊群*

(1.北京协和医学院研究生院，北京　100730；2. 国家卫生计生委男性生殖健康重点实验室，国家卫生计生委科学技术研究所，北京　100081)



肥胖对男性生殖功能影响的研究进展

贾艳飞1，2，郭颖2，杨镒魟2，张蔚2，杨向祎2，谷翊群2*

(1.北京协和医学院研究生院，北京100730；2. 国家卫生计生委男性生殖健康重点实验室，国家卫生计生委科学技术研究所，北京100081)

【摘要】近年来肥胖症的发病率不断上升，而在肥胖诸多的并发症中，其对男性生育力的影响已受到广泛关注。研究表明，肥胖常导致男性精液质量下降、精子蛋白质组学变异、勃起功能障碍等，从而使男性生育力低下，最终可能导致不育。肥胖引起男性不育症的机制较为复杂且不甚明确，物理因素、神经-内分泌因素、遗传因素等均可能参与其中，还需对此方面内容做进一步的深入研究。本文综述了上述相关因素对肥胖男性生殖功能的影响机制及具体表现，旨在积极防控男性因肥胖造成的生育力低下、保障人群生殖健康。

【关键词】肥胖；生育力；下丘脑-垂体-睾丸轴；神经内分泌；瘦素

(JReprodMed2016，25(1)：88-92)

随着社会及经济的不断发展，人群膳食结构及生活方式亦发生了重大改变，超重和肥胖的患病率呈急剧上升的趋势[1]，肥胖问题已成为全世界关注的重要公共卫生问题。调查结果显示，在美国有超过30%成年人属于肥胖[体质量指数(BMI)>30 kg/m2]，超过15%的儿童和青少年(6～19岁)BMI超标(25.0～29.9 kg/m2)[2]。中国的肥胖人群数量也不断上升，并且还呈现年轻化的现象。王增武等[3]调查发现中国2014年35～64岁中年人群超重率为38.8%，肥胖率为20.2%，轻度中心性肥胖患病率为32.2%，重度中心性肥胖患病率为19.2%。近年来一些研究发现，肥胖可对雄性人和动物生殖系统产生严重危害，是男性生育力低下的重要原因[4-5]。本文将从超重及肥胖对男性生育力造成损害的机制、影响因素等相关方面进行综述，为临床诊治肥胖相关男性生育力低下提供相关理论依据，以进一步指导临床医疗工作。

一、肥胖定义及男性生殖力评估

男性肥胖定义为体脂率超过25%，并且BMI超过30 kg/m2。BMI是肥胖的主要指标，其主要分类如下：BMI 18.5～24.9 kg/m2为正常，25 kg/m2及以上为超重，30 kg/m2及以上为肥胖。

评价男性生育力的金标准是配偶妊娠，临床上主要以精液参数(浓度、形态、活力)作为男性生育力评价的替代指标；生殖激素检查，如总睾酮、游离睾酮、雌二醇、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳激素(PRL)也具有参考价值。

二、肥胖对男性生殖功能的影响

一项美国国家环境卫生科学研究所的研究显示，BMI高的男性比正常体重的男性患不育症的风险高得多，他们对52 935个农民进行调查，其中有1 329人患有与BMI相关的不育症，BMI均高于临界值3个单位[6]。有学者发现在先天因素、精液因素及女性因素导致的不孕夫妻中，精液质量差的男性中肥胖发生率是精液正常男性的3倍，肥胖男性患少精子症的可能性是正常体重指数男性的3.5倍[7]。

(一)物理因素

肥胖男性身体机能上存在诸多与生育力减弱有关的问题，包括勃起功能障碍(ED)、阴囊脂肪增多症、睡眠—呼吸暂停综合征(Sleep apnea Syndrome，SAS)等。

Bacon等[8]进行健康调查显示，肥胖人群中ED数量是体重正常人群的1.3倍。正常男性睾丸的温度低于身体的核心温度，肥胖男性耻骨弓上和大腿内侧脂肪组织增多，再加之长时间静坐行为，均可使阴囊、睾丸温度增高到身体的核心温度水平，破坏精子生存的最适合环境，从而降低男性的生育能力[9]。SAS在肥胖患者中越来越常见，其影响夜间睾酮的正常分泌，睾酮水平随睡眠呼吸暂停的严重程度呈比例降低，最终影响精子的生成，表现为男性生殖功能低下[10]。

(二)神经-内分泌因素

1.瘦素对男性生育力的影响：瘦素(Leptin)是肥胖基因编码的表达产物，作用于下丘脑弓状核神经元，调节能量代谢，使体脂保持相对稳定。瘦素受体是糖尿病基因编码的产物，主要分布于下丘脑弓状核、中间隆突，而弓状核正是控制食欲与生殖的中枢，瘦素与受体结合后作用于弓状核，进而影响机体能量代谢及生殖。实验结果证明，下丘脑弓状核促性腺激素释放激素(GnRH)神经元无瘦素受体、不表达ob-R mRNA，因此leptin不能直接作用于GnRH神经元[11]。而下丘脑组神经肽Y(neuropeptides Y，NPY)神经元上存在ob-R分布，leptin可能通过NPY神经元间接作用于GnRH神经元从而调节生殖功能[12]。对生育者和不育症者血浆瘦素浓度进行研究，发现无精子症者血浆瘦素浓度较正常对照组高，且与FSH和LH无明显关系，表明瘦素可直接作用于睾丸组织，影响精子的生成[13]。

在肥胖和超重的男性中，常可发现其血清瘦素浓度升高及瘦素抵抗，而瘦素浓度升高可导致精子活力下降[14]。瘦素基因敲除的小鼠(ob/ob小鼠)肥胖且不育，给予瘦素治疗ob/ob小鼠后，其睾丸的重量及细胞组织学均回复正常，可自然妊娠且子代能正常交配。然而，ob/ob小鼠生育力的恢复不依赖于其体重减轻，表明代谢状态而不单是肥胖可能在生育力中扮演决定性作用[15]。

2.Kiss-1及GPR54 mRNA对生殖的影响：Kiss-1是Metastin的编码基因，其蛋白产物也叫做 kisspeptin，其与青春期启动和生殖轴系调控密切相关。kisspeptin可激活GnRH神经元，刺激GnRH释放，进而通过下丘脑-垂体-睾丸轴(HPT轴)调控生殖功能。相关试验表明，肥胖状态下机体GnRH分泌呈现下降趋势[16]。翟玲玲等[17]研究表明，肥胖倾向、肥胖抵抗小鼠Kiss-1 mRNA 表达明显低于对照组小鼠，Kiss-1 mRNA 表达降低可能在雄性小鼠促性腺激素释放激素低下中起作用。Smith等[18]发现，肥胖小鼠可能因为Kiss-1 mRNA表达降低，kisspeptin血清浓度下降，进而减少GnRH分泌，通过HPT轴，最终影响雄性生殖功能。

3.雄性激素变化对生殖的影响：男性人群其性激素结合球蛋白(SHBG)、血清总睾酮(TT)、游离睾酮(FT)水平伴随着体重升高有下降的趋势，提示肥胖与雄激素低下可能存在一定关系。Fui等[19]在3 219名欧洲男性受试者中研究发现，肥胖者的体内TT及FT水平均低于正常体重男性，另外在对314名亚洲男性的研究中也得到同样的结论。Camacho等[20]研究发现，肥胖会导致TT减少，低TT水平也会促使男性肥胖，适当减肥后TT值有所升高。动物实验显示，高脂饮食小鼠血清TT水平低下，而给予普通饮食后其血清TT水平可恢复正常[21]。

严重肥胖个体，其HPT轴中下丘脑垂体水平发生功能性改变，表现为LH脉冲幅度下降、FT水平下降。肥胖男性雌二醇(E2)和雌酮水平增高，肥胖患者中TT水平低下可能与高雌激素血症相关。脂肪组织中芳香化酶P450表达较高，这种酶是雄激素转化成雌激素的关键因子，肥胖男性由于芳香化酶P450表达增加、活性增高，故雄激素转化增加，最终致睾酮水平降低而雌激素增高[22]。

4.炎性因子对生殖的影响：肥胖是一种慢性、低度炎性的反应性疾病，其会分泌大量的促炎因子，如脂联素、瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子等，可直接或间接地参与炎症反应。

研究表明，促炎因子是男性肥胖、生育力低下二者之间的桥梁，最终造成精子数量减少、活力下降、形态改变、抗体增多，同时也使精子氧化应激反应及DNA损伤增加[23]。机体处于肥胖状态时，类固醇调节蛋白、胰岛素受体底物mRNA表达下降，核因子κB抑制因子β、ER应激伴侣蛋白、转录因子C/EBP同源蛋白激活，最终导致性腺机能减退[24]。此外，肥胖会导致肿瘤刺激因子-α大量增加、精子对钙离子的膜通透性下降，从而影响钙离子在精子中的正常代谢，造成精子氧化应激反应、类脂质反应增加，最终表现为生育能力下降[25]。

5.血糖、胰岛素对生殖的影响：肥胖易引起的生理改变是胰岛素抵抗(机体对胰岛素不敏感)，作为代偿，胰岛素分泌相应增加，而此种应激状态下，常合并出现高血糖。

Phillips等[26]对80例成年男性的研究发现TT和FT与胰岛素水平负相关，E2/TT比与胰岛素水平呈正相关。进一步研究表明，肥胖男性其血浆及精浆中胰岛素水平均较高，而高胰岛素血症可能引起精子线粒体功能障碍，最终造成精子获能障碍及能量失衡[27]。同样，高血糖可使垂体前叶LH分泌减少，进一步引起HPT轴的损伤，最终使男性肥胖患者精子功能下降。有新证据表明，TT水平较低亦可导致代谢综合征，在这些人群中，肥胖可能不直接引起精子数量下降，而是TT水平低下介导的精子质量改变[28]。此外，高血糖可使精子的氧化应激反应增加，进而损伤精子DNA完整性，最终引起生育力下降[29]。

6.高脂血症对生殖的影响：在肥胖的发生、发展中过程中，脂代谢紊乱发挥着至关重要的作用，其引起的脂肪分布异常与肥胖密切相关，男性肥胖者中常可发现高胆固醇血症、高甘油三脂血症等脂代谢紊乱存在[30]。

一项大样本人群实验结果也显示，高血脂对精子功能有不利影响，高胆固醇、高磷脂质常导致精子顶体及头端结构不完整[31]。以兔为动物模型的实验发现，血清胆固醇虽不明显增加体重，但可引起精子功能障碍，降低精子数量及活力，改变精子形态学，对精子获能造成影响[32]。在高胆固醇、高游离脂肪酸长时间作用下，无论人或动物，其精子氧化应激反应水平提高，最终对胚胎及妊娠结果造成影响。

(三)遗传因素

肥胖是由遗传性因素和环境因素共同作用导致的，受到多个基因与饮食和运动等环境因素的相互作用的影响。而相关遗传因素既可以导致肥胖，又会导致不育，而遗传因素对不育的影响可能超过了肥胖本身对不育的影响。例如，由于遗传性因素导致，肥胖和不育的染色体疾病包括有隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征(Prader-Labhar-Willi综合征)、巴尔代-比德尔综合征(Bardet-Biedl综合征)等，肥胖与不育的基因关联性可能为遗传连锁[33]。

曾有文章报道BMI与精子DNA完整性之间的关系，研究者使用染色质结构试验测定染色质的完整性，发现超重和肥胖(BMI≥25 kg/m2)的男性与体重正常的男性相比，其精子损伤比例明显增高[34]。Chavarro等[35]通过检测483位不育门诊男性患者的精子DNA完整性与血清生殖激素水平来确定BMI与精液质量的相关性，他们使用彗星分析法测定DNA完整性，结果显示BMI≥35 kg/m2的患者精子DNA损伤率明显升高，而在BMI小于35 kg/m2的患者中DNA损伤率与体重无明显相关性。

(四)氧化应激对精子DNA的损伤

机体活性氧(ROS)产生过多、清除不足或/和机体抗氧化能力下降，均会导致氧化/还原失衡，从而导致组织和细胞发生氧化损伤的病理过程，称为氧化应激 (OS)。

肥胖本身涉及多种机制诱导分子氧产生自由基，肥胖患者常出现OS增加[36]。如果ROS产生过多致机体内ROS堆积，超出精子有限的抗氧化防御水平，就会诱发精子DNA氧化应激损伤。精子质膜富集不饱和脂肪酸，当精子核DNA发生氧化应激时，其可与ROS清除酶反应，质膜的流动性和完整性受到破坏，最终导致精子核 DNA损伤。精子线粒体对OS敏感、DNA自我修复能力低，且又缺少组蛋白、DNA 结合蛋白的保护，因此精子线粒体DNA损伤较为常见[37]。

三、展望

在男性肥胖人群数量不断上升的背景下，对男性肥胖与生殖健康的关系进行系统研究非常必要，需进一步探明机制、予以积极防控，保障人群生殖健康。肥胖对男性生殖影响的致病关键在于下丘脑-垂体-睾丸轴的功能紊乱，从宏观、微观角度了解生殖系统的神经-内分泌调控，及其对神经内分泌干扰物与潜在的敏感性，对进一步研究肥胖对男性生殖的影响具有重要意义。

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[编辑：侯丽]

Research progress in influence of obesity to male reproductive function

JIAYan-fei1，2，GUOYing2，YANGYi-hong2，ZHANGWei2，YANGXiang-yi2，GUYi-qun2*

1.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，Beijing100730

2.NationalHealthLaboratoryofMaleReproductive，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

【Abstract】The incidence of obesity has been increasing in recent years，not only in the Western World，but also in developing countries. The corresponding decrease in male fertility and fecundity may be explained in parallel to obesity，and obesity should be considered as an etiology of male fertility. Studies show that obesity contributes to infertility by reducing semen quality，changing sperm proteomes，contributing to erectile dysfunction，and inducing other problems related to obesity. Mechanisms for explaining the effect of obesity on male infertility include physical factors，neuroendocrine factors，genetic factors，et al. More studies should be undertaken and more focus should be given to obesity as an etiology of male infertility. In this review，we elucidate the effects and mechanisms of obesity on male fertility in order to defend the health of male reproductive.

【Key words】Obesity；Fertility；Hypothalamus-pituitary-testicle axis；Neuroendocrine；Leptin

【作者简介】贾艳飞，男，内蒙古乌兰察布市人，博士(在读)，外科学专业.(*通讯作者)

【基金项目】十二五国家科技支撑计划(2012BAI32B03)

【收稿日期】2015-07-14；【修回日期】2015-10-29

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.019