他汀类药物抗肿瘤机制研究进展

陆翰杰，刘艳杰，任铁军

(郑州大学附属洛阳中心医院,洛阳 471009)



他汀类药物抗肿瘤机制研究进展

陆翰杰，刘艳杰，任铁军

(郑州大学附属洛阳中心医院,洛阳 471009)

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，通过抑制甲羟戊酸(MVA)及其下游产物的合成，影响体内许多生理过程，通常用于降低胆固醇水平。近年研究发现，他汀类药物可通过抑制MVA及其下游产物的合成，影响细胞内的多种重要功能，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成作用，从而发挥抗肿瘤作用，并对肿瘤放疗和化疗效果具有协同作用。

他汀类药物；肿瘤；凋亡；肿瘤转移；甲羟戊酸

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制甲羟戊酸(MVA)及其下游产物的合成，影响体内许多生理过程，具有降低胆固醇、改善血管内膜环境等作用，广泛应用于高脂血症及心血管疾病的治疗。MVA是胆固醇、多萜醇、辅酶Q、焦磷酸法尼酯(FPP)、焦磷酸香叶酯(GGPP)等多种重要产物的前体或底物，参与细胞膜合成、糖蛋白合成、细胞内信号转导、细胞周期调控等多种重要的生物学功能[1]。因此，HMG-CoA还原酶作为细胞内MVA合成的限速酶，广泛参与细胞信号转导、糖蛋白合成、细胞周期进展、细胞膜的完整性等重要细胞功能过程。近年研究发现，他汀类药物除调脂作用外，还具有抗增殖、促凋亡、抗侵袭和放化疗增敏等抗肿瘤的作用[2]。现将近年来有关他汀类药物抗肿瘤作用方面的研究进展进行综述。

1　抑制肿瘤细胞增殖

细胞周期是生命活动的基本周期。细胞受控于其周围环境中个别有活性的细胞产生的生长调控信号，终止于G1～S转换前的1～2 h，这一转换点被称为限制点或R点[3]。细胞周期的R点受视网膜母细胞蛋白(pRb)或释放转录因子E2F调控。pRb低磷酸化时，能够与基因启动子区的E2F配体结合，封闭E2F的转录活性结构域，募集其它抑制转录的蛋白如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)到复合体上，改变染色体的构型，使之不适合转录激活，阻碍细胞通过R点。而pRb高磷酸化时，可释放E2F吸引转录激活蛋白，使HDAC处于促转录的构型，促使细胞通过G1进入S期。

Lee等[4]研究证实，洛伐他汀和辛伐他汀可呈时间依赖性地增加P21Cip1和P27Kip1的合成，后者为周期依赖性蛋白激酶(CDK)的抑制剂，其通过封闭位于CDK缝隙中的催化活性区的ATP结合位点，阻断E-CDK2、A-CDC2、B-CDC2的功能，使pRb持续处于低磷酸化状态，导致E2F释放障碍，使细胞周期停滞于G1期末。Feldt等[5]通过对50例乳腺癌患者进行术前大剂量阿托伐他汀干预，发现术后病理结果显示肿瘤组织中Cyclin D1表达显著下降，而p27表达显著提高，提示阿托伐他汀使乳腺癌肿瘤细胞阻断在G1～S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

2　诱导肿瘤细胞凋亡

凋亡是细胞内一个复杂的反应程序，能被p53及外界刺激等信号活化。Bcl-2家族是细胞凋亡的关键因子，其抗凋亡成员Bcl-2、Bcl-XL和促凋亡成员Bax、Bak等共同调节细胞凋亡过程[6]。目前研究表明，Bcl-2家族可通过调控线粒体膜上的膜通透性孔道(PT孔)的状态参与细胞凋亡过程。一旦促凋亡信号激活，细胞进入凋亡程序，线粒体的外膜开始去极化，PT孔开放，使细胞色素C脱离线粒体进入外围胞质，与Apaf-1蛋白形成凋亡小体，继而活化Caspase-9、Caspase-3，导致信号级联反应放大，引起细胞凋亡。

MVA途径的代谢产物焦磷酸法尼酯和焦磷酸香叶酯可以法尼基化一些小的鸟苷三磷酸酶(GTPase)，如Rho、Ras、Rab家族蛋白。研究发现，他汀类药物可通过抑制MVA途径减少FPP和GGPP的水平，进而减少Bcl-2的表达，但减少的程度目前尚不清楚。Ras在胞内法尼基化后锚定在细胞膜上，继而引导Raf-1锚定在细胞膜上，脂质层磷酸化Raf-1使其具有激酶活性，通过磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)维持细胞膜及骨架的完整性，并通过激活细胞内转录因子维持细胞功能的完整性。因此，他汀类药物可通过阻断MVA通路，使法尼基化过程受阻，引起调控细胞凋亡的一系列关键信号转导分子表达改变，从而影响凋亡信号级联反应，诱导细胞凋亡。

核因子κB(NF-κB)是体内重要的转录因子蛋白家族，以二聚体的形式广泛参与细胞生长、凋亡和炎症反应。TNF-α是体内诱导NF-κB活化的重要细胞因子。Wood等[7]研究发现，高浓度的辛伐他汀能够显著抑制TNF-α的表达，进而阻断NF-κB活化的过程，而Bcl-2基因表达受NF-κB的调控，推测HMG-CoA还原酶抑制剂可能通过抑制Bcl-2的表达诱导肿瘤细胞凋亡。

3　抑制肿瘤细胞侵袭和转移

导致肿瘤细胞侵袭及转移的重要效应分子是基质金属蛋白酶(MMP)。MMP通过降解细胞外基质(ECM)中的纤维蛋白原、层粘连蛋白、蛋白聚糖等，动员和激活特定的生长因子，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供条件[8]。多个研究发现，他汀类药物可以通过调控MMP生成和活性，抑制其效应。Yongjun等[9]通过实验证实，阿托伐他汀能够抑制神经胶质瘤细胞的侵袭和转移，认为阿托伐他汀可以抑制胶质瘤细胞中的p38 MAPK磷酸化，阻断RhoA-JNK-c-Jun-MMP2级联反应，导致膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)与基质金属蛋白酶-2(MMP-2)合成受阻，从而抑制胶质瘤细胞的侵袭和转移。Fang等[10]在体外实验中也证实，辛伐他汀呈剂量依赖性和时间依赖性地抑制蛋白激酶B(PKB)与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化，通过抑制下游细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的激活，抑制肿瘤细胞迁移能力，认为辛伐他汀不仅能够抑制肿瘤细胞克隆形成、诱导肿瘤细胞凋亡，同样能够抑制肿瘤细胞侵袭和迁移。

4　抑制肿瘤血管生成

肿瘤间质中的成肌纤维细胞可释放趋化信号，如SDF-1/CXCL12，帮助募集循环内皮前体细胞进入间质，这种募集作用由血管内皮生长因子(VEGF)的释放辅助完成。只有毛细血管附近的肿瘤细胞能够旺盛生长，距离毛细血管0.2 mm之外的癌细胞都会停止生长，并可能发生凋亡或坏死[11]。凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)由多种类型细胞分泌到胞外空间，形成三聚体，通过与内皮细胞表面受体CD36结合，抑制VEGF的表达，选择性诱导新形成的和正在生长的毛细血管的衰退。研究发现，他汀类药物能够明显减少肿瘤细胞内TSP-1的表达，从而通过减少VEGF的表达，抑制肿瘤血管的生成[12]。

5　对肿瘤放疗和化疗具有协同作用

细胞处于G1末期时对放疗较为敏感，而当细胞处于S期时则表现为抵抗。他汀类药物可将肿瘤细胞阻滞于G1期末，使细胞同步于放疗敏感期，有助于增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。体外研究显示，与单纯放疗相比，高浓度的辛伐他汀联合放疗能够显著抑制胃癌细胞和结肠癌细胞的增殖，辛伐他汀联合电离辐射可显著上调结缔组织生长因子(CTGF)，而CTGF的高表达可通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化，从而显著增加细胞对电离辐射的敏感性。

Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac-1)活化后，可促进整合素类蛋白分子在细胞头部表面募集，并传递调节信号至肌动蛋白细胞骨架，进而诱导肌动蛋白微丝聚集于质膜，形成片状伪足，并导致细胞膜多极化，影响细胞的运动迁移，并且能够调节NF-κB的活性，增加细胞内超氧化物阴离子浓度，进而抑制肿瘤细胞凋亡的发生。研究发现[13]，洛伐他汀联合电离辐射能显著抑制Rac-1蛋白的功能，从而抑制肿瘤细胞的迁移，诱导肿瘤细胞的凋亡。Shao等[14]通过大规模回顾性研究发现，他汀类药物辅助姑息性治疗能够显著降低肝细胞病毒相关性肝癌的病死率，可能的机制是通过抑制MVA通路减少下游产物的合成，尤其是使FPP和GGPP的合成减少，抑制组蛋白代谢通路，从而增加了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

综上所述，他汀类药物具有抗增殖、抗侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，为他汀类药物作为抗肿瘤药物提供了证据支持。但其在抗肿瘤方面的作用尚需要进一步深入研究。

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