清热解毒法对2型糖尿病炎症因子的干预研究*

林玉姣　魏凯峰　付丽媛

南京中医药大学(南京 210029)



·学术探讨·

清热解毒法对2型糖尿病炎症因子的干预研究*

林玉姣魏凯峰△付丽媛

南京中医药大学(南京 210029)

摘要目的：探讨清热解毒治法在2型糖尿病炎症学说中的应用进展。方法：通过对近年来2型糖尿病炎症学说发病机制、清热解毒治法的抗炎治疗及中药复方在2型糖尿病中的运用予以综述。结论：2型糖尿病是一种慢性低度炎症性疾病。在病程中多伴有炎症因子水平的升高，是炎症过程中的重要调节因子。中医药在治疗T2DM方面具有独特优势，清热解毒法可以降低体内炎症因子，改善慢性炎症状态，为T2DM的治疗提供了新的理论与方法，具有广阔的应用前景。

主题词糖尿病，2型/中医药疗法清热解毒剂/治疗应用炎症因子

糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，据估计到2030年全球将有5.5亿糖尿病患者，其中90%为2型糖尿病(T2DM)[1]，其特征是胰岛素抵抗和进行性胰岛β细胞衰竭。现代医学认为，T2DM的发病机制与炎症状态密切相关，是多种炎症介质及炎症因子参与的慢性炎症反应，是一种自然免疫和亚临床性的炎症疾病[2-3]。现代药理研究表明抗炎治疗可以改善T2DM患者糖代谢异常，运用抗炎药物控制慢性、亚临床性炎症已成为治疗T2DM的新途径，在降低炎症因子水平上有一定的优势，但此类药物的作用靶点单一，且毒副作用大，疗效尚不能让人满意。而中医药治疗本病具有独特优势，通过辨证论治，从整体观出发，多靶点、多途径治疗糖尿病，具有经济、方便、副作用少等优势，具有广阔前景和应用价值。梅君[4]通过分析总结60篇中医药治疗T2DM的文献，共涉及药味134，其中清热药有19味，占总药味比为14.18，居第二位，表明清热解毒药在T2DM治疗方面占有重要地位。笔者现将近来清热解毒治法对2型糖尿病炎症因子干预研究进展概述如下。

1炎症因子致T2DM的作用机制T2DM是一种慢性炎症性疾病，致炎因子持续存在并且损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。T2DM患者血液中常伴有C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-ɑ)、白介素系列(IL-6)、瘦素、脂联素[5]等炎症因子水平的升高，而胰岛素抵抗和糖耐量低减可归咎于炎症因子阻碍胰岛素信号的传导，也是导致糖脂代谢紊乱的主要原因，是胰岛素抵抗的触发因素。目前研究相对较多的炎症致胰岛素抵抗的途径分别是IKK/NF-kB、JNK、SOCS-3通路[6-7]。炎症因子致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物(IRS)，通过阻碍IRS酪氨酸磷酸酸化，致使胰岛素的合成和分泌减少；同时可引起胰岛β细胞结构与功能障碍。而胰岛素抵抗引起的糖脂代谢紊乱亦能反作用于胰岛β细胞，产生细胞毒作用，促进炎症因子分泌，最终导致T2DM的发生[8]。因此，通过降低炎症标志物的分泌和表达，改善其对胰岛素信号传导通路的影响，目前已成为T2DM的重要治疗手段。

2从“热毒”论治糖尿病糖尿病属于中医“消渴”范畴，在世界医学史中，中医学对其认识最早，消渴病名首见于《素问·奇病论》，文中有“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者，令人内热，甘者，令人中满，帮其气上溢，转为消渴”。这是最早关于 “热”是消渴发病重要因素的记载，患者在病程中常表现出燥热偏盛的特点。《灵枢·五脏》说“五脏皆柔弱者，善病消瘴”，五脏虚弱，过食肥甘，情志失调，是引起消渴的原因，其中以阴虚体质最易罹患，而内热是其主要病机。因此，传统认为 “阴虚为本，燥热为标”是消渴病的基本病机。根据消渴本虚标实的病理基础，其患者通常具有“热”、“毒”的病理特点[9]。《黄帝内经》有“甘美肥胖，易患消渴”之说。随着现代生活水平的提高，人体嗜食肥甘，饮食不节，劳逸失调，脾失健运，内生湿热，膏浊瘀结，毒邪郁积而成。韩永明等认为热火赤盛，郁结成毒是糖尿病的基本病机。周仲瑛教授认为消渴病机可概括为邪盛为毒，邪久入深为毒，体虚邪张为毒，当治以清热解毒、化痰解毒，祛湿解毒等。

冯建华教授[10]认为，炎症因子属中医“内生之毒”范畴，系因脏腑失调和气血运行不畅，未能及时、有效排除代谢产物使其留于体内，造成人身损害的一类毒性物质。T2DM患者多有肥胖，肥人多痰湿，而痰湿是低度炎症发生的内在基础[11]。脂肪组织对人体的糖脂代谢起着重要的调节作用，脂肪细胞作为一种新型的内分泌细胞，能分泌诸多种炎症因子如白介素、瘦素、脂联素等，能导致胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤。同时，肥胖使血液中糖脂无从转化而大量堆积于血液中，亦属于中医“毒邪”范畴。“热毒”是贯穿T2DM始终的重要因素，既是致病之因，又是病理之果[12]。因此中医临床中将清热解毒法作为T2DM及其并发症的重要治法。

3清热解毒法与抗炎治疗清热解毒法是用寒凉解毒作用的药物为主方，以治疗各种热毒病症的治法。清热解毒方药在治疗中医热证范畴的感染性疾病中具有广泛应用，具有抗菌、抗病毒、抗内毒素、提高免疫力等作用。随著医学发展，临床中对清热解毒治法的运用不再局限于感染性疾病，而逐步深入到许多慢性疾病中去，如代谢性疾病、肿瘤、慢性自身免疫性疾病等，其作用机理不仅在于抗菌抗病毒，更在于拮抗炎性细胞因子，抗氧自由基损伤和保护机体组织细胞，从而改善机体慢性炎症状态[13]。运用清热解毒治法，可以起到祛除病邪的作用，使邪无所居，毒无从聚，诸多清热解毒方药可以降低体内的炎症因子，有效提高胰岛素敏感指数，改善胰岛素抵抗状态，从而减轻T2DM的发生与发展。

综上，我们认为控制慢性、亚临床炎症，调节炎症因子分泌和改善胰岛素抵抗，可能是清热解毒治法与炎症学说治疗T2DM的共同作用机制。

4清热解毒方药在T2DM中的应用周仲瑛教授治疗T2DM的经典方清消三热饮(药物组成：黄连、佩兰、生地黄、天花粉、赤芍、丹参、泽兰、鬼箭羽、太子参等)，主要药物皆为清热药，通过实验研究发现，清消三热饮能降低糖尿病大鼠体重及空腹血糖，且其降糖作用无计量依赖性，能改善炎症细胞因子C反应蛋白及脂联素的表达，改善胰岛素表达。清消三热饮中尤其重用黄连，清热燥湿，泻火解毒。黄连用于治疗消渴最早见于孙思邈《千金方》，该书消渴门中应用黄连的有10余处，其中的黄连丸、猪肚丸沿用至今[14]。现代药理表明，黄连中含量最高的小檗碱(商品名是黄连素)具有显著降低胆固醇、改善胰岛素抵抗、抗炎作用[15]。其作用机理可能有以下几方面：①黄连素有降低高胰岛素血症，增加胰岛素生物活性的作用，可以提高机体抗氧化能力，清除自由基。②黄连素有抗升糖激素作用，能促进胰岛β细胞再生及修复。③黄连素具有与二甲双胍相似的增加胰岛素敏感性作用。④黄连素可以抑制线粒体功能，加速糖原分解并且激活AMPK信号通路[16]。

黄连作为诸多以清热解毒为主要作用复方的主药，对治疗T2DM，降低炎症因子起着重要作用。黄连解毒汤是清热解毒法代表方，李丽等[17]通过观察黄连解毒汤加味与二甲双胍对初发T2DM患者胰岛素抵抗及血清炎症因子的影响得出，黄连解毒汤在降血糖、改善胰岛素抵抗及降低血清炎症因子(如IL-1β、IL-6、TNF-ɑ)方面具有更显著的优势，表明黄连解毒汤有抗炎、改善胰岛素抵抗的作用。此外，黄芩、葛根、苦瓜等有清热解毒作用的单味中药在治疗2型糖尿上亦起着重要作用。

以上研究表明，清热解毒法在中医药治疗T2DM方面临床应用广泛，效果较为显著，为T2DM的治疗开辟了新的思路与方法。

5问题与展望清热解毒方药在T2DM的治疗中起到了一定的作用，且不良反应发生率低，毒副作用小，具有多靶点、多途径的作用特点，适合糖尿病这种多系统损害的长期治疗，丰富了中医药治疗T2DM的理论学说。但目前研究尚有诸多不足，一方面，中医药对T2DM、炎症及胰岛素抵抗机制研究尚不够深入，在今后的实验及临床研究中需进一步阐明炎症发生及引起T2DM的具体分子机制。另一方面，以黄连素的临究为例，娜仁其木格等[18]采用Cochne评价方法，筛选已发表的10篇关于黄连素治疗T2DM的文献，提示黄连素治疗T2DM的研究例数少，许多实验设计、实施不规范，纳入标本不合格，为我们的研究敲响警钟，今后应合理实验，规范操作，实现大样本、长周期的临床研究，明确中医药干预的临床疗效，体现中医药治疗T2DM的特色与优势。

参考文献

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(收稿2015-06-16；修回2015-07-20)

Heat-clearing detoxifying method and inflammation factors in Type 2 diabetes interwention study

Nanjing University of Chinese Medicine(nanjing 210029)Lin YujiaoWei KaifengFu Liyuan

ABSTRACTObjective:Carambola detoxification treatment in Type 2 diabetes mellitus inflammation theory application in progress.Methods:Based on the pathogenesis of Type 2 diabetes inflammation doctrine in recent years,heat-clearing and detoxifying treatment of anti- inflammatory treatment,and the application of traditional Chinese medicine compound in type 2 diabetes mellitus to be reviewed.Conclusion:Type 2 diabetes mellitus is a chronic low-grade inflammatory disease.In the course of disease often accompanied by higher levels of inflammatory markers,is an important regulatory factor of the inflammatoryprocess.Has the unique superiority of traditional Chinese medicine in treating type 2 diabetes mellitus,recent studies have shown that heat-clearing and detoxifying method can reduce body inflammation factors improve the state of chronic inflammation,for the treatment of type 2 diabetes has provided a new theory and method ,has broad application prospects.

KEY WORDSType 2 diabetes mellitus/Inflammation factorHeat-clearing and detoxifying prescription/therapeutic use

【中图分类号】R587.1

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.046

*江苏省中医药管理局课题(LZ090961)

△通讯作者