运用中医阴阳理论阐述肿瘤微环境与免疫系统的动态关系*

胥孜杭　胡洁淼　朱诗国　邹纯朴　陈　晓

上海中医药大学基础医学院(上海 201203)



·学术探讨·

运用中医阴阳理论阐述肿瘤微环境与免疫系统的动态关系*

胥孜杭胡洁淼▲朱诗国邹纯朴陈晓△

上海中医药大学基础医学院(上海 201203)

目的：运用传统的中医阴阳理论来阐述肿瘤微环境与免疫系统的动态关系。方法：运用中医阴阳理论阐释肿瘤的发生发展规律，以及阐明免疫系统在肿瘤微环境中起到的动态变化作用。结果：运用阴阳理论不仅可以阐述人体免疫系统与肿瘤微环境的动态关系，而且还可以指导应用中医药的双向调节作用治疗肿瘤的临床实践。

主题词医学肿瘤学/中医药疗法阴阳免疫

“阴阳”系中医学里的哲学术语，是一种方法论，亦是中医基础理论的核心。全面合理地理解和诠释阴阳理论是开启中医学研究之门的钥匙，诚如张景岳所云：“设能明彻阴阳，则医理虽玄，思过半矣。”如今肿瘤的发生有越演越烈之势，其赖以生存和发展的肿瘤微环境成为了大家研究的新“靶点”，而人体最强有力的保卫屏障——免疫系统在纠正肿瘤微环境中起到至关重要的作用。故笔者欲应用中医阴阳理论阐释肿瘤微环境与免疫系统之间的动态作用关系。

1从阴阳理论角度看肿瘤的发生近年来恶性肿瘤已成为导致人类死亡的主要原因，是威胁人类生命健康的头号杀手。现在除了手术、放疗、化疗等传统疗法外，中医学在肿瘤治疗中的作用日益凸显。从中医阴阳理论的角度来说，人体是一个阴阳对立统一的有机整体，构成人体的基因、细胞、组织等皆包含阴与阳对立统一的矛盾运动规律，因此恶性肿瘤的发生发展也可以用阴阳理论来认识。有研究证实肿瘤的发生发展与癌基因和抑癌基因的动态平衡破坏有着密切的关系。细胞在增殖、分化及凋亡的过程中受到体内正性和负性两类信号的调控。癌基因调控，如c-myc、c-fos、H-ras、k-ras c-abl、c-sis等，为正性信号，使细胞进入增殖周期，抑制其分化；而抑癌基因调控，如P53、Rb、APC、BRCA-1、BRCA-2等，则为负性信号，抑制细胞增殖，并促进其成熟和分化。按照中医阴阳理论，具有不断生长、增殖特性的，属于“阳”；具有抑制生长、增殖特性的，属于“阴”。故正性信号(癌基因)属“阳”，负性信号(抑癌基因)属“阴”，癌基因与抑癌基因的动态平衡也是阴阳之间平衡，所谓“一阴一阳之谓道”，肿瘤的发生属基因中阴阳失衡的结果[1]。

2免疫系统的阴阳属性在肿瘤进展中的动态作用癌基因或抑癌基因发生突变，二者获得功能或丧失功能都属强烈的肿瘤易感因素[2]。但除了癌基因与抑癌基因这对在癌变道路上的主角在起作用以外，人体的最大的保卫屏障——免疫系统在肿瘤的发展进程中具有举足轻重的作用，比如各种免疫细胞(T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞、骨髓来源的抑制性细胞等)、各种免疫细胞及肿瘤细胞所分泌的细胞因子(γ-干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-12、白介素-2、血管内皮生长因子、转化生长因子-β等)、各条信号通路(MAPK信号通路、Notch信号通路、JAK/STAT信号通路)等等发生异常，其中这些因素又都包含抑制免疫而促进肿瘤生长的，属“阳”的部分，以及增强免疫而抑制肿瘤生长的，属“阴”的部分，并且它们同样也会随着环境的变化而发生性质的转变，即任何参与在肿瘤发生发展过程中的因素都具有各自的阴阳属性，而所有这些因素所作用的事件是在一个庞大而又精密的复杂系统中进行——肿瘤微环境。

3肿瘤微环境的概念根据著名的“种子与土壤”学说，即将肿瘤细胞看作种子，肿瘤微环境看作土壤[3]。肿瘤细胞(种子)是肿瘤微环境(土壤)中的核心，而肿瘤微环境(土壤)为肿瘤细胞(种子)的生长提供条件，而且还是肿瘤细胞与其进行相互作用的场所[4]。肿瘤微环境主要由肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管组织及细胞外基质等共同构成的局部稳态环境。肿瘤微环境不同于正常细胞与其周围组织所形成的微环境，研究表明肿瘤细胞周围充斥着各种炎性因子，低氧、低PH、低营养是其特点，而慢性炎症和免疫抑制是其核心特征，故如何将受抑制的免疫系统恢复至正常水平，是解决问题的关键之一[5]。目前，对肿瘤微环境的研究热点主要集中于调节免疫系统中的缺氧诱导因子-1(HIF-1)、转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)等细胞因子的分泌释放 以及改善细胞的缺氧和酸性微环境[6-7]。可见在肿瘤的发展进程中离不开机体免疫系统的参与，且免疫系统的动态调控作用将贯穿肿瘤发展的始终。

4运用阴阳理论诠释肿瘤微环境之免疫系统的动态变化在肿瘤微环境这个大环境下，免疫系统与肿瘤细胞的相互作用一般情况下可分为免疫监视、免疫清除、免疫编辑、免疫逃逸四个阶段。纵观全局，在处于免疫监视、免疫清除阶段时，相对完善的免疫系统会给予进攻的肿瘤细胞以强烈反击，使其发展遭到遏制，但到了免疫编辑、免疫逃逸阶段时，免疫系统已经受到重创处于无力还击的状态，从而让肿瘤细胞占了上风。就此从阴阳理论的角度来说，免疫监视和免疫清除阶段属于“阴”，而免疫编辑和免疫逃逸属于“阳”。如果二者能够达到阴阳平衡，那么就是我们所期望的免疫平衡及肿瘤细胞的休眠状态。每一个阶段能够向下一阶段发展(阴降阳升)，其需要处在每个阶段里的阴阳平衡不断被打破，即每个阶段都有各自的阴阳属性，当稳态不断被冲破，则病情进一步发展。

免疫监视和免疫清除阶段时，当正常细胞受到外来危险信号如:病毒、慢性炎症、辐射等外邪内伤作用于机体时，微环境中的免疫细胞首先起到监视作用，先探测发现这些外来的危险因素，当其发现并识别信号中的病原体及抗原后，机体的免疫卫士，如CD8+T细胞、CD4+T 细胞、自然杀伤细胞(NK)、杀伤性T细胞(NK T cell)、巨噬细胞、树突状细胞(DC)等开始发挥直接和/或间接杀伤肿瘤细胞的作用，即通过机体的固有免疫和获得性免疫产生的γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子(TNF)、自然杀伤细胞受体(NKG2D)等细胞因子和受体通过直接和/或间接杀肿瘤细胞的作用，使受威胁的细胞转危为安。在这个过程中外来的危险信号属阳，而免疫细胞属阴，在一定限度里，阳欲强盛而阴未衰，阴仍能抑阳，使阴阳重新恢复至平衡状态,这种阴阳平衡的状态也称为免疫平衡状态[8]。在这种状态下，免疫平衡状态实际上就是一种“带瘤生存”的阴阳动态平衡状态。如果在免疫清除阶段中，肿瘤细胞未能被免疫细胞一网打尽，即阴不抑阳，或者处在免疫平衡状态下的肿瘤细胞，其基因也有可能会发生变化，而这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平衡，使病情进一步恶化，进入免疫编辑阶段。此时，免疫细胞纷纷使出看家本领，释放出各种免疫激活因子(如IFN-γ、IL-12、TNF等)，在这个阶段如果免疫细胞仍无法彻底逆转阳盛阴衰的局面，再加上还有大量毛细血管新生，不断地为肿瘤细胞提供营养物质，使阳更盛阴更衰。而肿瘤细胞自身也在增殖过程中不断地为自己寻找更适合的生存环境——缺氧、低PH的肿瘤微环境。此时属“阳”的肿瘤细胞数量越来越多，也越来越狡猾，一方面它们自身抗原低表达将自己伪装起来，使属“阴”的免疫活性细胞很难识别，同时产生大量免疫抑制因子，如转化生长因子-β1( TGF-β1) 、前列腺素 E2( PGE2) 、血管内皮生长因子( VEGF) 、白细胞介素-10( IL-10)和环氧合酶( COX-2) 等，还将属“阴”的免疫原性细胞也转化为属“阳”的免疫抑制细胞，最终达到免疫逃逸的目的。

在肿瘤微环境中，无论处于免疫监视、免疫清除阶段、还是处于免疫编辑、免疫逃逸阶段，每个阶段都有各自的阴阳属性，即阴阳中复有阴阳，肿瘤的发生、发展就是每一个阶段的阴阳平衡不断被打破的过程。当然在这些阶段的发展过程中如果有强有力的治疗手段及药物的干预，如手术、放疗、化疗、免疫疗法、中医药治疗等，亦可以扭转乾坤，达到清除肿瘤细胞或使肿瘤细胞进入休眠状态，最终让机体重新恢复至阴阳平衡，此时肿瘤发展将停止。

5肿瘤的治疗应做到无“太过”也无“不及”有研究证明，常用的肺癌化疗药如阿霉素、顺铂、紫杉醇、环磷酰胺等虽然直接抑瘤的效果都很明显，但是其对正常细胞的杀伤作用还大于肿瘤细胞,所以抑阳亦不能太过[9]。但是若扶阴太盛亦有反作用，免疫细胞在某些疾病中是大功臣，但在某些疾病中却又成了罪魁祸首，比如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、原发性血小板紫癜等自身免疫性疾病，此时的免疫系统已经不仅杀死敌人，而且还将自己本应保护的主人当成了敌人，最后变成了自相残杀，其后果也是非常严重。同理，在肿瘤中的治疗也是如此，若一味地增强免疫后果也可能不堪设想，比如在白血病的治疗中，骨髓移植疗法被认为是非常有效的，其通过增强免疫系统的功能(扶阴抑阳)，抑制肿瘤效果很好，但是很多临床研究却发现，虽然患者的肿瘤被控制住了，但是他们的生存期并没有延长，原因就是外来的免疫细胞不仅把肿瘤细胞消灭了，而且把患者的正常细胞也都杀得所剩无几—宿主抗移植物反应，同时还可能导致一些其他严重的并发症[10]。

6中医药对免疫系统的干预探讨近年来调整肿瘤微环境是现代医学肿瘤治疗新热点，而传统医学除了能够减轻肿瘤放疗化疗后的毒副反应、改善患者生活质量及延长生存期以外，而且确实有大量研究可证明中医药可以通过调节机体的免疫功能而达到改善肿瘤微环境的效果，比如中医复方玉屏风在小鼠非小细胞肺癌模型中，可以明显提高自然杀伤细胞NK的数量，以及其介导的杀伤能力，并且还可显著下调促癌因子TGF-β、IDO、IL-10的分泌和上调抑癌因子IL-2的释放[11-12]。此外，根据临床试验结果，在鼻咽癌患者中，玉屏风结合放、化疗能明显减低患者体内调节性T细胞以及透明质酸的含量[13]。研究表明调节性T细胞通过抑制其他T细胞的功能而达到抑制免疫反应的作用；而透明质酸属细胞外基质的主要成分之一，在细胞增殖和迁移发挥重要作用，与一些恶性肿瘤的演进有关。故由上而知玉屏风可通过调节机体的免疫功能，增强其抗肿瘤作用。

中医药的双向调节作用是指既可使机体从亢进状态向正常转化，也可使机体从功能低下状态向正常转化，因机体所处病理状态不同而产生截然相反的药理作用，最终使机体达到平衡[14]。如常用的抗肿瘤中药半枝莲，其主要活性成分为黄酮类化合物，而半枝莲黄酮的主要单体为芹菜素、木犀草素。有实验研究表明芹菜素体外对小鼠脾细胞和肉瘤S180细胞增殖均起到抑制作用；木犀草素体外促进脾细胞增殖、而抑制肉瘤S180细胞增殖[15]。说明半枝莲本身包含类似于阴阳对立制约的两种成分,在机体免疫功能偏低时,可使其提高,偏高时又可使其抑制,表现了双向免疫调节作用。又如，三七的有效活性成分三七总皂苷在心肌缺血复合肿瘤的病理环境下，用药组与对照组相比,用药组的CD34与vWF(微血管密度)的表达量显著降低,提示治疗组肿瘤组织微血管减少，而同时心肌组织的CD34与vWF的表达量显著上调,提示用药组心肌组织微血管增加，说明三七对肿瘤也具有双向免疫调节作用[16]。除了单味中药外，中药复方也具有类似的双向作用。如血府逐瘀汤在高浓度时可降低免疫超常小鼠过高的IL-2(IL-2又称为T细胞生长因子，可促进自然杀伤细胞等的增殖，具有多种免疫增强效应)含量至正常水平，在低浓度时可使免疫低下的小鼠血清IL-2含量增高至正常水平，而对免疫功能正常状态小鼠IL-2含量无影响[17]。由此可见中药的双向调节作用可受到剂量、浓度的影响，此外，中药的配伍、炮制、采收季节、采摘部位及机体所处的生理病理状态等都是双向调节作用的影响因素，此可为中医药研究肿瘤提供多靶点新线索。

对于传统医学来说，中医阴阳理论不仅仅是哲学思想，它更是方法论，可以指导临床实践。八纲辨证、中药的四气五味及其双向调节作用等都是它的具体应用，在临床治疗时要求阴阳无太过也无不及，正如《素问·至真要大论》所说：“谨察阴阳所在而调之，以平为期。”但中医药成分复杂，很多研究虽发现其具有免疫调节作用，并可通过此而达到改善肿瘤微环境的效果，但具体是怎么调节，通过什么途径等，还待深入研究。

[1]强世平.基因中的阴阳[J].医学与哲学,1998,19(3):121-122.

[2]曾益新.肿瘤学[M].第2 版.北京：人民卫生出版社，2003:33.

[3]F. Seretis, C. Seretis, H. Youssef, et al. “Colorectal cancer: seed and soil hypothesis revisited.”[J].Anticancer Research, 2014.34(5):2087-2094,

[4]Jingnan Xu, Zhuo Song, Qiujun Guo. Synergistic Effect and Molecular Mechanisms of Traditional Chinese Medicine on Regulating Tumor Microenvironment and Cancer Cells[J]. Bio Med Research International.2016,2016:1-14.

[5]韩钦芮,符秀琼,禹志领,等.肿瘤微环境的脾虚本质探讨[J].中医杂志,2014,36(4):292-295．

[6]Cynthia EW, Paul CK. The tumor microenvironment[J].Surgical Oncology,2011,9:1-6.

[7]孔怡琳,张海波,张玉佩,等.从免疫平衡探讨肿瘤的防治[J].山东中医杂志,2011,30(3):155-157.

[8]Zhang L, Wu C,Zhang Y, et al. Comparison of Efficacy and Toxicity of Traditional Chinese Medicine (TCM) Herbal Mixture LQ and Conventional Chemotherapy on Lung Cancer Metastasis and Survival in Mouse Models[J].Plos one.2014,9(10): e109814.

[9]Schmidt, V, Prell, T, Treschl, A, et al. Clinical Management of Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Case Series and Review of the Literature[J]. Acta haematologica,2015,135:1-10.

[10]朴明姬.乳岩汤联合化疗治疗Ⅳ期乳腺癌患者的临床研究[J].陕西中医.2016.37(2):192-194.

[11]曾瑞,钟红卫. 益气养阴法治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察[J]. 陕西中医2016,37(2):164-165.

[12]Yingbin Luo, Jianchun Wu, Xiaowen Zhu,et al. NK Cell-Dependent Growth Inhibition of Lewis Lung Cancer by Yu-Ping-Feng, an Ancient Chinese Herbal Formula[J]. Mediators of Inflammation.2016：1-7.

[13]Huang Jihong, Mu Zhonglin, Zhou Xuejun , et al. Effect of Yupingfeng granules on HA and Foxp3+ Treg expression in patients with nasopharyngeal carcinoma[J]Asian Pacific Journal of Tropical Medicine.2015;8(8):674-676.

[14]侯家玉,方泰惠.中药药理学[M].第2 版.北京:中国中医药出版社,2007:20．

[15] 廖月霞.半枝莲黄酮活性成分双向调节肿瘤免疫作用及机制[D].扬州：扬州大学,2014.

[16] 王晓燕,崔金刚,贾成林,等.三七皂苷在心肌缺血复合肿瘤病理环境下的作用及其机制研究[C].第三届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会. 中国药理学会补益药药理专业委员会.杭州.2013:248-249.

[17] 纪传珍,张鹏字,王雅贤,等.血府逐瘀汤对小鼠血清中IL-2和SIL-2R水平的影响[J].齐齐哈尔医学院学报,1999,20(6):540-541．

(收稿2016-04-06；修回2016-06-03)

*上海市中医学一流学科建设项目(P3130302)

▲美国德州大学安德森癌症研究中心儿科

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10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.056