腔内激光闭合联合泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的疗效及其对患者瘤坏死因子-α、白介素-6的影响

张志华，王肃生，梁刚冀，航侯春

(广州医科大学第一附属医院整形外科，广东广州510120)

腔内激光闭合联合泡沫硬化剂治疗下肢静脉曲张的疗效及其对患者瘤坏死因子-α、白介素-6的影响

张志华，王肃生，梁刚冀，航侯春

(广州医科大学第一附属医院整形外科，广东广州510120)

目的观察腔内激光闭合联合聚多卡醇泡沫硬化剂及地奥司明术后巩固治疗下肢静脉曲张的疗效，并探讨其对瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的影响。方法选取2014年3月至2015年3月广州医科大学第一附属医院整形外科收治的60例下肢静脉曲张患者，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组30例。对照组采用对大隐静脉行高位结扎术以及剥脱术，术后进行加压巩固治疗。观察组采用腔内激光闭合及泡沫硬化剂聚多卡醇注射，术后加压并予口服地奥司明辅助巩固治疗。观察两组患者的手术时间、手术出血量、术后住院时间及术后并发症；采用静脉疾病临床分类系统(CEAP)、静脉临床严重程度评分(VCSS)评价两组疗效；比较两组患者治疗前后的TNF-α、IL-6水平。结果两组患者术后1个月CEAP临床分级均较治疗前下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；术后随访6个月，对照组患者的CEAP临床分级较术后上升发生率为26.67%(8/30)，明显多于观察组6.67%（3/30)，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者术后6个月VCSS评分为(1.89±0.65)，明显低于对照组的(3.12±0.83)，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；观察组患者术后6个月血清TNF-α、IL-6浓度差值较术前明显减少[TNF-α(16.86±3.91)pg/mL vs(7.34±4.99)pg/mL；IL-6(31.96±9.78)pg/mL vs(5.81±4.11)pg/mL]，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)。结论腔内激光闭合联合泡沫硬化剂聚多卡醇及地奥司明术后巩固治疗能够明显减少CEAP临床分级与VCSS评分，短期疗效与常规手术治疗相当。同时，其能够明显减少术后复发率，远期疗效显著，可能与抑制TNF-α、减少IL-6生成相关。

激光闭合；聚多卡醇；下肢静脉曲张；疗效；炎症因子

下肢静脉曲张是四肢血管中一种常见的临床疾病，是指下肢静脉出现扩张、迂曲，甚至出现溃疡，临床主要表现为下肢浅静脉曲张、活动后小腿疼痛、酸胀、水肿及静脉性溃疡等症状[1]；病理改变主要是由于静脉出现损伤退化之后在长期的高静脉压状态下引发的慢性炎症及血流紊乱共同作用导致，慢性炎症的出现表明局部组织出现缺氧及抗损伤的能力下降，从而容易引发溃疡及感染风险，故慢性炎症在慢性下肢静脉疾病的发展中起着关键作用[2]。近代研究表明，积极的手术治疗，以及术后加压，药物巩固成为新的趋势，静脉的加压能够分流局部的静脉高压，促进血液的循环，药物的治疗能够缓解患者局部的疼痛及改善局部炎症等，因此药物联合加压治疗这类针对病理改变进行的综合治疗方案在缓解及遏制慢性下肢静脉疾病作用显著，同时能够进一步巩固手术疗效，此外，术后的加压及药物使用在减少术后复发率具有重要的作用[3]。大隐静脉高位结扎加剥脱术该手术的主要缺点是创伤大、术后创面出血、留疤及术后恢复时间长等[4]。但该手术具备操作简单方面可靠，以及能够减少静脉壁的损害等优点，仍是目前医疗界治疗下肢静脉曲张的常规术式，微创治疗具有手术时间短、疼痛轻、创伤小、恢复快、无瘢痕等优势，与传统的术式相比，减少远期容易复发的劣势为一大亮点。为此，我们通过研究腔内激光闭合联合泡沫硬化剂聚多卡醇手术治疗，以及术后加压联合地奥司明干预的疗效及其抗炎作用，探讨下肢静脉曲张的综合性治疗与术后药物抗炎干预的巩固作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料随机选取2014年3月至2015年3月在广州医科大学第一附属医院医院整形外科收治的符合下肢静脉曲张患者作为研究对象。平行设计将60例患者按随机数字分为两组，对照组30例，男性11例，女性19例；年龄33～68岁，平均(46.7±11.4)岁；病程3～10年，平均(6.2±1.9)年。观察组30例，男性13例，女性17例；年龄41～65岁，平均(44.2±9.6)岁；病程3～14年，平均(5.7±2.4)年。其中，符合C4的患肢为60条，对照组左侧患肢17条，右侧13条；观察组左侧患肢16条，右侧患肢14条。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经广州医科大学第一附属医院伦理委员会审查通过，患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准参考国际静脉联盟《慢性下肢静脉疾病管理指南》[1]与中华医学会《慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识》[3]的“下肢静脉曲张”的诊断及静脉分类系统(clinical-etiology anatomic-pathophysiologic classification system，CEAP)。临床分级：C0，有症状，无体征；C1，毛细血管扩张，网状静脉；C2，静脉曲张；C3，水肿；C4，皮肤改变，包含2个亚型，即C4a[色素沉着和(或)湿疹]和C4b(色素沉着、质硬皮病)；C5：皮肤改变+愈合性溃疡；C6，皮肤改变+活动性溃疡。

1.3 纳入标准符合CEAP临床分级C4者及手术指征者；年龄18～70岁；病程3年及以上；知情同意并签署知情同意书者。

1.4 排除标准心功能不全、肝肾不功能不全等其他严重疾病及精神病患者；不能或无法配合治疗者；近1个月出现感染性疾病者；药物过敏或无法耐受手术者；已经参加其他相关医学试验者。

1.5 治疗方法

1.5.1 手术方法常规静脉全麻下，首先常规行大隐静脉主干激光闭合[1]；接着，于曲张成团处5#头皮针行多点穿刺，缓慢注入泡沫硬化剂聚多卡醇[3]；最后，在足背小静脉5#头皮针穿刺注入少量泡沫硬化剂，闭合细小曲张静脉。

1.5.2 术后巩固疗法手术结束后及时用弹力绷带进行患肢加压包扎，嘱术后24 h予更换弹力袜(踝部压力25～30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，并告知患者保持1个月内加压治疗。术后予口服地奥司明片(爱脉朗，法国施唯雅药厂生产，国药准字J20100043，地奥司明450 mg，橙皮苷50 mg)，一天两次(午餐、晚餐后)，一次1片，连续使用6个月。

1.6 实验室检查除常规住院检查外，检测患者术前24 h及术后24 h TNF-α(酶联免疫法)及IL-6(化学发光酶免疫分析法)，术后1个月及6个月予复查。术前1周、术后1个月及术后6个月予彩色多普勒超声检查患者患肢有无阻塞和反流。

1.7 疗效评价标准参考国际静脉联盟CEAP临床分级[1]与静脉疾病临床严重度评分(venous clinical severity score，VCSS)[5]对术后1个月和术后6个月分别进行量化评价。其中，VCSS包括局部疼痛、活动的溃疡数、溃疡存在的时间和溃疡的最大直径、静脉曲张、肢体水肿、皮肤色素沉着、炎症、散在硬结、弹力压迫治疗和患肢抬高等，每个临床参数应用0～3分进行等级评估，0分为无或缺乏，1分为轻度，2分为中度，3分为严重，最高累计评分为30分。

1.8 统计学方法应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用率表示，计数资料相关性分析采用Pearson χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的手术时间、出血量及术后住院时间比较两组患者手术均顺利完成，术后未见急性肺栓塞、急性心肌梗死等严重并发症出现，无术后死亡事件发生。观察组患者手术时间、出血量与术后住院时间均优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的手术时间、出血量及术后住院时间比较(±s)

表1 两组患者的手术时间、出血量及术后住院时间比较(±s)

组别例数手术时间(min)出血量(mL)术后住院时间(d)对照组观察组t值P值30 30 61.32±9.83 45.54±7.56 6.97＜0.05 48.76±3.46 10.82±1.23 56.59＜0.05 11.72±1.68 7.93±1.54 9.11＜0.05

2.2 两组患者的随访情况比较1个月后随访发现，两组患者临床分级均较术前明显降低(100%vs 100%)，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示两组手术1个月后短期疗效相当。6个月后随访发现，对照组患者临床分级较1个月随访升高8例(8/30，26.67%)，主要表现在静脉曲张反复出现，彩色多普勒超声示倒流3例，回流障碍4例，倒流伴回流障碍1例；观察组患者临床分级较1个月随访升高2例(2/30，6.67%)，主要表现是水肿，彩色多普勒超声示回流障碍及倒流伴回流障碍各1例。由此可见，观察组6个月随访复发率明显优于对照组(6.67%vs 26.67%)，差异有统计学意义(χ2=4.32，P=0.03＜0.05)，提示观察组远期疗效优于对照组。

2.3 两组患者不同时间点的VCSS评分比较两组患者术后1个月与术前VCSS评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者术后6个月与术前VCSS评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。观察组术后1个月与术后6个月VCSS评分比较，差异有显著统计学意义，提示观察组远期疗效有所改善(t=2.27，P= 0.03)。然而，对照组术后6个月VCSS明显高于术后1个月，差异有显著统计学意义(t=9.71，P=0.00)，提示远期巩固疗效欠佳。再者，两组术后1个月比较，差异无统计学意义(t=0.71，P=0.48)，提示术后1个月短期疗效相当。此外，两组术后6个月VCSS评分比较，差异有显著统计学意义(t=11.32，P=0.00)，提示观察组远期疗效明显优于对照组，见表2。

表2 两组患者不同时间点VCSS评分比较(±s，分)

表2 两组患者不同时间点VCSS评分比较(±s，分)

注：与术后1个月比较，aP＜0.05；与术前比较，bP＜0.05。

组别术后6个月例数术前术后1个月对照组观察组t值P值8.21±1.66ab3.46±1.59ab11.32 0.00 30 30 12.17±1.64 11.65±0.98 1.49 0.14 3.92±1.76b4.16±0.58b0.71 0.48

2.4 两组患者不同时间点血清TNF-α、IL-6浓度水平比较两组患者术后1个月血清TNF-α均较术前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者术后6个月血清TNF-α均较术前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者术后1个月血清IL-6均较术前降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者术后6个月血清IL-6虽较术前降低，但差异无统计学意义(t=0.56，P=0.58)；而观察组患者术后6个月血清IL-6较术前却显著降低，差异有统计学意义(t=3.08，P=0.03)。再者，对照组术后6个月血清TNF-α较术后1个月明显回升，差异有统计学意义(t=8.90，P=0.00)，而术后6个月血清IL-6较术后1个月回升，差异无统计学意义(t=1.71，P=0.09)。观察组术后6个月血清TNF-α、IL-6术后1个月略改变，但差异均无统计学意义(tTNF-α=0.62，PTNF-α=0.94；tIL-6=0.92；PIL-6=0.36)。最后，两组术后6个月与术前TNF-α及IL-6差值比较，观察组明显高于对照组[TNF-α(16.86±3.91)vs(7.34± 4.99)；IL-6(31.96±9.78)vs(5.81±4.11)]，提示观察组远期抑炎作用明显优于对照组(tTNF-α差值=8.23，PTNF-α差值=0.00；tIL-6差值=13.50；PIL-6差值=0.00)，见表3。

表3 两组患者不同时间点血清TNF-α、IL-6浓度水平(±s，pg/mL)

表3 两组患者不同时间点血清TNF-α、IL-6浓度水平(±s，pg/mL)

注：与术后1个月比较，aP＜0.05。

组别例数TNF-α IL-6对照组观察组t值P值30 30术前38.72±3.78 36.98±4.67 1.59 0.12术后1个月18.90±6.23 19.36±5.46 0.30 0.76术后6个月31.48±4.59a20.12±3.91 10.32 0.00术前135.37±42.76 140.64±38.77 0.50 0.62术后1个月108.94±54.19 98.56±43.62 0.82 0.42术后6个月129.56±38.12a108.68±41.50 2.03 0.04

3 讨论

下肢静脉曲张是慢性进展性炎症反应性疾病，根据其生理病理变化及结合相关数据统计表明该病易反复发作，且呈进展性恶化的特点。微创治疗是目前常用手术方法之一，其与传统的大隐静脉高位结扎加剥脱术相比，具有手术时间短、术中创伤小、术后疼痛轻、伤口恢复快、无瘢痕以及近期治疗效果满意等多种优势，但同时也有远期容易复发的劣势[3]。泡沫硬化剂疗法可用于治疗具有临床表现的C1～C6级，5年以上的临床有效率可超过80%[1]，操作简便、疗效好、治疗费用低、维持术后疗效及减少下肢静脉复发等优势，与微创结合运用能够取长补短，在临床上应用广泛。

上述结果表明，腔内激光闭合联合聚多卡醇、地奥司明在降低CEAP临床分级与VCSS评分方面明显，其短期疗效与传统手术相当，在减少术后复发及维持术后疗效方面则明显优于传统手术。其中，静脉腔内激光治疗是采用不同功率输出的激光作用于大隐静脉内膜，破坏内膜结构，进而予加压包扎使静脉粘连而闭塞，从而起到消除返流的作用，最终取得闭合静脉的预期疗效；聚多卡醇泡沫硬化剂能够使静脉血管及周围黏膜组织产生无菌性炎症，从而闭塞静脉腔[6]；地奥司明既能够通过激发静脉血管的活性，从而增加静脉的张力、抵抗性，降低静脉丛凝滞，促进动静脉吻合功能，同时使毛细血管渗透能力趋于正常化，保护微循环通畅，又具有独特的静脉抗炎作用，抑制白细胞和静脉血管内皮细胞的之间炎症反应，长期应用以期可延缓疾病进程[1]。

基础研究表明，TNF-α可以促进淋巴刺激细胞因子、IL-6的分泌，同时诱导刺激活性氧中间产物及血小板活化因子的产生，激活白细胞附于静脉内皮的通道，通过释放、吞噬蛋白酶、产生氧自由剂等作用机制从而引起组织损伤坏死，导致色素沉着等皮肤损伤，甚者可致皮肤溃疡的形成[7]。静脉腔内激光、聚多卡醇泡沫剂联合地奥司明是微创手术与术后药物巩固的系统综合性治疗方法，既可取得与传统手术同等的近期疗效，又能够减少术中出血量、术后住院时间以及疾病复发的概率；同时，地奥司明在术后巩固方面起到调节炎症反应的效果，从上述结果表明，其可能通过减少TNF-α与IL-6的分泌，从而减轻慢性炎症反应；尤其是在远期调节IL-6分泌方面，较对照组具有显著降低作用，从而进一步延缓病情加重，抑制炎症迁延。

手术作为治疗疾病的手段之一，近期疗效固然显著，但术后结合加压治疗和静脉活性药物的长期使用，对促进术后恢复和巩固手术疗效具有重要意义[8]，同时也能够增加患者的信心，增加患者的依从性，从而更好地维持术后疗效。系统综合性治疗是慢性下肢静脉疾病治疗的趋势，但其组合方法多样，目前尚无定论[3]。我们初步探索静脉腔内激光、聚多卡醇联合地奥司明对下肢静脉曲张患者的疗效与抗炎作用，证明其取得与传统手术同等的近期疗效，远期疗效通过抑制慢性炎症的进展从而起到巩固的作用，为治疗下肢静脉曲张提供了新的方法和思路，但其具体信号通路仍未明确，需进一步研究，同时也需要更多多中心随机大样本的临床研究继续深入探讨。

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Efficacy of endovenous laser combined with foam sclerotherapy in treatment of varicose veins of lower extremity and its effect on tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in the patients.

ZHANG Zhi-hua,WANG Shu-sheng,LIANG Gang-ji,HANG Hou-chun.Department of Orthopedic Surgery,the First Affiliated Hospital to Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the efficacy of endovenous laser combined with foam sclerotherapy and postoperative application of diosmin in treatment of varicose veins of lower extremity,and to study its effect on tumor necrosis factor-α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)in the patients.MethodsSixty patients with varicose veins of lower extremity in the First Affiliated Hospital to Guangzhou Medical University from March 2014 to March 2015 were selected, which were divided into control group and the observation group based on random number table,with 30 patients ineach group.The control group was treated with high ligation and stripping of great saphenous vein,as well as compression after operation for consolidation therapy.The observation group was treated with endovenous laser combined with injection of polidocanol foam sclerotherapy,as well as compression and oral diosmin after operation for consolidation therapy.The operation time,bleeding volume,postoperative hospital stay and postoperative complications between the two groups were observed.The efficacy of two groups were evaluated by clinical,etiologic,anatomic,pathophysiological(CEAP)classification and venous clinical severity score(VCSS).The levels of TNF-α and IL-6 before and after treatment were compared between the two groups.ResultsOne month after operation,the CEAP classification were significantly decreased in both groups compared with before treatment(P＜0.05).The patients were followed up for 6 months after operation,and the incidence of increase in CEAP classification in control group was significantly higher than that in observation group,(26.67%(8/30)vs 6.67%(3/30),P＜0.05.Six months after treatment,the scores of VCSS in observation group was significantly lower than that in control group,(1.89±0.65)vs(3.12±0.83),P＜0.05.The concentration difference of serum TNF-α and IL-6 at postoperative 6 months in observation group were significantly decreased compared with before operation,(16.86±3.91)vs(7.34±4.99),(31.96±9.78)vs(5.81±4.11),and the differences were statistically significant(P＜0.01).ConclusionEndovenous laser combined with polidocanol foam sclerotherapy,as well as postoperative application of diosmin for consolidation therapy,can significantly reduce CEAP classification and the scores of VCSS,which results in equivalent short-term curative effect to conventional surgical treatment.At the same time,it can significantly reduce the postoperative recurrence rate,with significant long-term effect,and it may be related to inhibition of TNF-α and reduced IL-6.

Endovenous laser;Polidocanol;Varicose veins of lower extremity;Efficacy;Inflammatory factor

R543.6

A

1003—6350（2016）21—3502—04

2016-04-23)

王肃生。E-mail：13710504517@qq.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.020