替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性STEMI合并糖尿病患者疗效观察

卫亚丽，赵玉英，丁超，于敏

(中国人民解放军白求恩国际和平医院心内科，河北石家庄050082)

替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性STEMI合并糖尿病患者疗效观察

卫亚丽，赵玉英，丁超，于敏

(中国人民解放军白求恩国际和平医院心内科，河北石家庄050082)

目的比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)合并糖尿病患者的临床疗效。方法采用回顾性分析的方法，选择我院2013年1月至2014年2月期间收治的行急诊经皮冠状动脉介入(PCI)且接受替格瑞洛联合阿司匹林治疗的157例急性STEMI合并糖尿病患者作为观察组；选择我院2012年1月至2013年1月期间收治的行急诊PCI术后接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗的150例急性STEMI合并糖尿病患者作为对照组，比较两组患者治疗前后的血小板相关指标、主要不良心血管事件、心绞痛、再发心梗的累积发生率，以及治疗后不同时间段内主要安全重点事件的累积发生率。结果两组患者的临床一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗1周后，对照组与观察组的血小板聚集率分别为(58.23±4.21)%和(55.26±3.91)%，均较治疗前明显下降，且观察组明显低于对照组(P＜0.05)；治疗1周后，对照组与实验组患者的血小板计数分别为(187.63±23.92)×109/L和(220.76±20.82)×109/L，均较治疗前明显上升，且观察组明显高于对照组(P＜0.05)；治疗1周后，对照组和观察组患者的主要不良心血管事件发生率分别为2.7%(4/150)和0(0/157)，观察组明显低于对照组(P＜0.05)；治疗1周后，对照组和观察组患者的总体出血累积发生率分别为0(0/150)和1.9%(3/157)，观察组明显高于对照组(P＜0.05)，但致命出血累计发生率两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论急性STEMI合并糖尿病患者应用替格瑞洛治疗较氯吡格雷能够发挥更好的抗血小板聚集作用，且能减少术后不良心血管事件发生率，降低术后致命出血累积发生率，具有较好的治疗效果，值得临床推广应用。

替格瑞洛；氯吡格雷；急性ST段抬高型心肌梗死；糖尿病

急性心肌梗死是指患者冠状动脉粥样硬化引发管腔狭窄、局部血流通过减少，继而发生血小板聚集、吸附及血栓的状况[1]。急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)指冠状动脉发生急性闭塞，患者血流中断，部分心肌严重缺血坏死，表现为心电图ST段抬高[2]。糖尿病是临床常见慢性代谢性疾病，患者出现代谢紊乱、血小板异常及慢性炎症反应等状况，往往加速血管动脉硬化发展[3]。急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)能够帮助迅速恢复前向血流，实现完全性血管重建[4]。STEMI患者经PCI术治疗后需长期服用抗血小板药物。多项指南推荐使用氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板进行术后治疗，但临床仍见心血管疾病并发[5]。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，具有起效快、不受基因多态性影响及无需肝脏代谢等多种优点。有研究显示替格瑞洛能明显降低心血管事件发生率并不增加主要出血事件发生率[6]。本文旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性STEMI合并糖尿病患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2014年2月期间我院收治的急性STEMI合并糖尿病且行急诊PCI术的157例完成后续疗效跟踪评价的患者作为观察组，给予替格瑞洛联和阿司匹林治疗。其中男性102例，女性55例；年龄48～72岁，平均(55.62±6.83)岁；选取2012年1月至2013年1月我院收治的150例急性STEMI合并糖尿病且行急诊PCI术后接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗的患者作为对照组。其中男性98例，女性52例；年龄46～69岁，平均(55.79±7.03)岁。纳入标准：①患者心肌缺血持续时间多于0.5 h，且舌下含服硝酸甘油无法缓解；②患者心电图至少相邻2个导联出现ST段抬高；③患者心肌标志物升高或升高后下降，至少有1次超过参考值上限的99%；④患者均知情同意，自愿参加此次研究。排除标准：①有阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷禁忌证患者；②24 h内接受过溶栓治疗者；③既往心肌梗病史患者；④严重肾功能损害患者；⑤急慢性感染患者；⑥发病前1周服用抗血小板药物患者；⑦左室射血分数小于35%者。

1.2 方法所有患者在被诊断为急性STEMI合并糖尿病后立即服用300 mg阿司匹林(拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司)、40 mg阿托伐他汀钙(立普妥，大连辉瑞制药有限公司)，并皮下注射1 mg/kg依诺肝素钠注射注(克赛，法国赛诺菲有限公司)。对照组患者顿服氯吡格雷(波立维，法国赛诺菲有限公司)600 mg，之后每日维持剂量为75 mg。观察组患者顿服替格瑞洛(倍林达，阿斯利康制药有限公司)180 mg，之后每日维持剂量为90 mg，2次/d。急诊PCI术中，于两组患者冠脉内推注10µg/kg替罗非班(欣维宁，武汉远大制药集团有限公司)，并于36 h内以0.15µg/(kg·min)的剂量静脉滴注维持。PCI术后患者均每日给予100 mg阿司匹林、20 mg阿托伐他汀钙、1 mg/kg依诺肝素进行治疗，持续1周，期间控制患者血压、血脂、血糖及心率等指标。

1.3 观察指标(1)治疗前后血小板相关指标：采集两组患者治疗前及治疗后2 h、1 d、1周、1个月、3个月、6个月时的肘静脉血，进行血常规及血小板聚集率检查；(2)治疗后不同时间内心血管事件累积发生率：包括主要不良心血管事件(MACE)、心绞痛、再发心梗的累积发生率；(3)治疗后不同时间内出血风险累积发生率：包括总体、主要及致命性出血的累积发生率。

1.4 统计学方法应用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较两组患者的性别、年龄、基础疾病、家族史、吸烟史及血管病变情况等一般临床资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的血小板相关指标比较两组患者治疗前血小板聚集率差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后的各个时间点观察组的血小板聚集率均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。经治疗后，两组患者血小板计数均有所上升，治疗组上升幅度明显大于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。连续治疗1个月后，两组患者的血小板计数均上升至正常范围，且观察组患者的血小板计数值均明显高于对照组(P＜0.05)，见表2和表3。

2.3 两组患者治疗后不同时间内心血管事件累积发生率比较治疗后6个月内，对照组出现9例心绞痛，3例再发心肌梗死，主要心血管事件累积发生12例；对照组患者出3例心绞痛，无一例再发心肌梗死，主要心血管事件累积发生3例。与对照组比较，观察组患者主要心血管累积发生率明显减少，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s，%)

表2 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s，%)

组别对照组(n=150)观察组(n=157) t值P值治疗前89.08±2.90 88.72±2.96 1.08 0.28治疗后1 d 54.22±3.01 52.35±3.01 5.44 0.00治疗后1周58.23±4.21 55.26±3.91 6.41 0.00治疗后1个月60.45±3.42 57.22±2.99 8.82 0.00治疗后3个月60.32±3.81 57.94±3.33 5.84 0.00治疗后6个月61.15±3.98 58.25±4.29 6.13 0.00

表3 两组患者治疗前后的血小板计数比较(±s，×109/L)

表3 两组患者治疗前后的血小板计数比较(±s，×109/L)

组别对照组(n=150)观察组(n=157) t值P值治疗前134.07±21.02 133.89±20.89 0.08 0.94治疗后1 d 152.32±19.33 164.22±21.08 5.15 0.00治疗后1周187.63±23.92 220.76±20.82 13.33 0.00治疗后1个月235.72±19.23 266.79±19.31 14.21 0.00治疗后3个月234.42±17.28 264.35±21.73 13.39 0.00治疗后6个月237.32±19.76 260.89±20.95 10.13 0.00

表4 两组患者治疗后不同时间内主要心血管事件发生率比较[例(%)]

2.4 两组患者治疗后不同时间内出血风险累积发生率比较治疗6个月后，对照组未发生主要出血及致命出血病例。观察组发生4例主要出血病例，且均为消化道出血；发生3例致命性出血，主要为消化道出血。与对照组比较，观察组的总体出血累积发生率明显高于对照组，差异具有显著统计学意义(P＜0.01)，见表5。

表5 两组患者治疗后不同时间内出血风险累积发生率比较[例(%)]

3 讨论

急性STEMI是一类发病快、死亡率高、致残率高的心血管疾病，严重危害人类健康[7]。糖尿病是一类慢性代谢类疾病，患者的内皮功能往往发生障碍，进而导致胰岛素抵抗、高血糖、血脂代谢紊乱、血小板功能异常及慢性炎性反应等，加速了血管动脉粥样硬化及心血管并发症的发生[8]。心血管疾病发生的关键因素是血小板活化，因而PCI术后进行抗血小板治疗对于急性STEMI合并糖尿病患者至关重要。临床常用的口服抗血小板药物主要有阿司匹林、替格瑞洛及氯吡格雷。有研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联用发挥的双重抗血小板作用比单用阿司匹林更强，但是氯吡格雷在体内需经生物转化才能发挥抗血小板作用，因而起效慢；部分患者携带CYP2C19基因的等位基因，降低了前药的转化比例，也会削弱其抗血小板作用[9]。阿司匹林联合氯吡格雷能够发挥双重抗血小板作用，但仍有部分患者会出现心血管事件，合并糖尿病患者发生心血管事件的风险更大[10]。

氯吡格雷是选择性ADP拮抗剂，用于心肌梗死患者PCI术后治疗效果显著，但随着氯吡格雷抵抗现象的出现，其使用逐渐受到人们质疑[11-12]。替格瑞洛是一种新型抗血小板药物，能够发挥与氯吡格雷相同的作用机制，且不需肝脏代谢，起效迅速。此外，替格瑞洛是选择性ADP拮抗剂，能够与P2U12受体可逆性结合，长期使用不会导致血小板水平破坏性下降[13]。

本研究结果显示，经治疗后两组患者的血小板聚集率均明显下降，且观察组患者的血小板聚集率显著低于对照组(P＜0.05)；两组患者的血小板计数均上升至正常范围，且观察组患者的血小板计数显著高于对照组(P＜0.05)。与对照组比较，观察组服药24 h后血小板聚集率下降更为明显，这可能与替格瑞洛为非前体药物相关，因其不需肝脏代谢即可发挥抗血小板作用，故起效迅速。从血小板计数可以看出，服药后24 h、1周、1个月、3个月及6个月观察组患者的血小板平均水平均较对照组明显下降，可能是因为替格瑞洛抗血小板聚集能力高于氯吡格雷。任晓楠等[14]也研究发现，替格瑞洛较氯吡格列能迅速产生更强效的血小板抑制作用，在氯吡格雷无应答或低反应患者中能达到更高的血小板水平。

急性STEMI合并糖尿病患者服用替格瑞洛治疗6个月内患者的心绞痛、再发心肌梗死等不良心血管事件累积发生病例仅有3例，而使用氯吡格雷治疗的对照组不良心血管事件的累积发生病例共12例，提示应用替格瑞洛治疗的患者不良心血管事件发生率明显低于使用氯吡格雷者。李燕等[15]认为这主要与替格瑞洛强力、高效地抑制血小板聚集作用有关。

此外，我们还发现应用替格瑞洛治疗6个月，患者的总体出血累积发生率要高于对照组，但致命性出血累积发生率差异无统计学意义。这与徐承义等[16]的研究有一定出入，考虑可能与个体对抗凝剂、受体拮抗剂的药物联用反应不同有关，纳入研究的患者本身可能存在合并消化道及脑血管疾病。

综上所述，与氯吡格列比较，应用替格瑞洛治疗急性STEMI合并糖尿病患者具有更强的抗血小板作用，心血管事件的累积发生率明显降低；但替格瑞洛较氯吡格列能明显增加患者出血风险，但对致命性出血发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。虽然此次研究因样本量限制，尚存在不足之处，但研究结果依然能对替格瑞洛的临床应用提供参考。

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Efficacy of ticagrelor and clopidogrel in the treatment of patients with acute ST elevation myocardial infarction complicated with diabetes mellitus.

WEI Ya-li,ZHAO Yu-ying,DING Chao,YU Min.Department of Cardiology,Bethune International Peace Hospital,Chinese PLA,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo compare the clinical efficacy of ticagrelor and clopidogrel in the treatment of patients with acute ST elevation myocardial infarction(STEMI)complicated with diabetes mellitus.MethodsA retrospective analysis method was used.A total of 157 patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus who underwent emergency percutaneous coronary intervention(PCI)and received ticagrelor combined with aspirin therapy in our hospital from January 2013 to February 2014 were selected as the observation group.Another 150 patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus who were treated with clopidogrel combined with aspirin after PCI in our hospital from January 2012 to January 2013 were enrolled as the control group.The platelet related indicators,major adverse cardiovascular events,angina pectoris,the cumulative incidence of myocardial infarction before and after treatment between the two groups were compared,as well as the cumulative incidence of major safety key events in the different time periods after treatment.ResultsGeneral clinical data between two groups showed no statistically significance(P＞0.05).After 1 week of treatment,the platelet aggregation rate of the control group and the observation group were (58.23±4.21)%and(55.26±3.91)%,respectively,which were significantly decreased compared with those before treatment,and were significantly lower in the observation group than the control group(P＜0.05).After 1 week of treatment, the platelet count of the control group(187.63±23.92)×109/L and the observation group(220.76±20.82)×109/L were significantly increased compared with before treatment,and the level in observation group was significantly higher than that in the control group(P＜0.05).After 1 week of treatment,the incidence of major adverse cardiovascular events in control group(2.7%,4/150)was significantly higher than that in the observation group of(0,0/157),P＜0.05.After 1 week of treatment,the cumulative incidence of bleeding in control group(0,0/150)was significantly lower than that in observation group(1.9%,3/157),P＜0.05.But there was no significant difference in the cumulative incidence of fatal bleeding between the two groups(P＞0.05).ConclusionTicagrelor in the treatment of patients with acute STEMI complicated with diabetes mellitus can exert a better anti-platelet aggregation effect than clopidogrel,which can reduce the incidence of postoperative adverse cardiovascular events,reduce the cumulative incidence of fatal bleeding,and has a good therapeutic effect.It is worthy of clinical popularization and application.

Ticagrelor;Clopidogrel;Acute ST segment elevation myocardial infarction(STEMI);Diabetes mellitus

R542.2+2

A

1003—6350（2016）21—3467—04

2016-04-24)

河北省2015年度医学科学研究课题(编号：20150375)

卫亚丽。E-mail：weiyali00@sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.009