AMPAR在中枢神经系统疾病发生发展中作用的研究进展

杨雅婷，王媛，徐莹，潘峰，赵平

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004)



AMPAR在中枢神经系统疾病发生发展中作用的研究进展

杨雅婷，王媛，徐莹，潘峰，赵平

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004)

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)为离子型谷氨酸受体，介导大多数中枢神经元兴奋性突触传递，在中枢神经系统疾病的发病过程中起重要作用。缺血缺氧性脑病发生时，AMPAR过度激活可以产生兴奋毒性，细胞内Ca2+超载，造成神经细胞死亡，而AMPAR拮抗剂可以减轻脑组织损伤。癫痫状态下，AMPAR过度激活使突触自发兴奋性突触后电流与微小兴奋性突触后电流均增强，检测细胞膜上AMPAR的GluR2亚单位数量减少。阿尔茨海默病主要临床表现为认知功能下降，AMPAR参与的突触可塑性是学习和记忆的生理基础，AMPAR的异常可影响突触可塑性的发生，引起认知功能障碍。抑郁症时中枢神经系统兴奋递质减少，AMPAR激动剂可以表现抗抑郁作用，缓解抑郁症的情绪反应。帕金森病左旋多巴的长期波动性刺激会改变AMPAR的特性，易化AMPAR的突触传递产生长时程突触增强。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体；缺血缺氧性脑病；癫痫；阿尔茨海默病；抑郁症；帕金森病

中枢神经系统疾病是中枢神经系统受致病因素的影响，表现为以精神活动障碍为主的疾病，往往迁延不愈，且致残率高，严重影响患者生活质量；其发病机制复杂，目前主要以兴奋性氨基酸学说、氧化应激学说、细胞能量代谢障碍、免疫炎症等学说为主。谷氨酸(Glu)是中枢神经系统主要的兴奋性递质，其过度释放和受体激活可能与神经细胞损伤、海马神经元重塑有密切联系[1,2]。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)是离子型谷氨酸受体的亚型，介导中枢神经系统兴奋性递质传递，病理状态下过度活化，对Ca2+通透性增加介导Ca2+内流，导致兴奋性中毒，细胞内Ca2+超载引起细胞能量代谢紊乱以及一系列蛋白酶的激活，从而引起神经细胞迟发性损伤，此过程与神经系统疾病的发生有密切联系。现将AMPAR在中枢神经系统疾病发生发展中作用的研究进展情况综述如下。

1　AMPAR在缺血缺氧性脑病发生发展中的作用

随着社会人口老龄化的发展，各种心血管疾病高发，缺血缺氧性脑病发生率也逐步增高，其严重的后遗症严重影响患者生活质量。在中枢神经系统中，神经元之间主要通过兴奋性突触传递完成信息传递，并参与学习、记忆、感觉等多种生理过程[3]，因此N-甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)、AMPAR也成为相关领域的研究热点。

大量研究显示，Glu与受体结合后，AMPAR激活先于NMDAR，AMPAR活动比NMDAR活跃。AMPAR过度激活可以产生兴奋毒性，细胞内Ca2+超载，使细胞骨架结构破坏，造成神经元和少突胶质细胞死亡，在新生鼠缺血缺氧性脑病模型中应用AMPAR拮抗剂，可以减轻患侧脑组织的损伤程度，在成年大鼠局部脑缺血模型中给予AMPAR拮抗剂，也可以减轻大鼠海马CA1区、纹状体神经元和少突胶质细胞的损伤[4]。目前普遍认为，在缺血缺氧性损伤后，AMPAR过度激活，GluR2发生磷酸化并转运增强，导致突触后膜GluR2发生内化，缺少GluR2的亚基表现对Ca+高通透性，Ca+的持续内流激活胞质内蛋白酶、磷脂酶、ATP酶等，使神经细胞肿胀、凋亡，加重神经细胞损伤。文献[5～8]证实，在大鼠短暂性前脑缺血模型中，海马CA1区GluR2亚单位mRNA表达减少，缺血高度敏感期对Ca2+通透性增高。更有深入研究采用RNA干扰的方法，急性下调GluR2亚基的表达，结果显示即使之前未发生脑缺血缺氧性损伤，GluR2的表达减少也会造成神经元损伤，说明缺少GluR2亚单位的AMPAR表现对Ca2+高通透性，与缺血缺氧性脑病有相关性。GluR2的转运受多个因素影响，有关神经突触重塑的研究中发现，蛋白激酶C作用蛋白1可与蛋白激酶C相互作用，进而与GluR2亚单位C末端PDZ结构域结合，使GluR2亚基Ser880位点磷酸化，导致含有GluR2亚基的AMPAR内吞，进而影响突触传递效能。目前研究证明，AMPAR在缺血缺氧性脑病的发病机制中发挥重要作用，其过度激活对神经元具有损伤作用，也是多种药物治疗缺血缺氧性脑病的重要靶点。

2　AMPAR在癫痫发生发展中的作用

癫痫的发病机制非常复杂，由多种原因引起，涉及离子通道异常、兴奋性和抑制性递质失衡、突触重塑、受体功能损伤等，表现为癫痫灶内神经元兴奋性增高，神经元异常同步放电。Glu作为中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，谷氨酸受体在癫痫发病机制中的研究也成为关注热点。Dev等[9]发现，mGluR7-/-小鼠会出现癫痫发作，应用低剂量荷包牡丹碱或戊四氮能引起mGluR7-/-小鼠出现癫痫大发作甚至死亡。

近年有学者对癫痫模型进行研究，发现AMPAR结构、功能出现变化与癫痫灶异常放电有关。AMPAR激活时，细胞外Na+内流诱发快速的兴奋性突触后电位，介导兴奋性突触传递，而病理状态下，AMPAR过度激活，对Ca2+通透性的增加使突触电流发生改变。有研究[10]发现，诱发原代培养的大鼠皮层神经元癫痫样活动，测得GluR1亚基突触后膜表达增加，而GluR2亚基在突触后膜表达减少。对新生鼠癫痫模型的研究也显示，新生大鼠海马脑片记录的AMPAR突触自发兴奋性突触后电流与微小兴奋性突触后电流均增强，与GluR1亚基S645/S831位点和GluR2亚基S880位点的磷酸化有密切联系，检测细胞膜上AMPAR GluR2亚单位数量减少，且这一过程可被特异性AMPAR拮抗剂阻断。Borbely等发现，在4-氨基吡啶大鼠癫痫模型中，GluR1、NR2B在海马区表达增加，而GluR2在CA1区、DG区表达降低，且Ca2+通透性增高，AMPAR拮抗剂可以降低群峰电位。以上研究提示，AMPAR GluR2表达减少在癫痫的发病机制中占重要地位。GluR2假说认为，神经元GluR2表达减少或内化，使AMPAR结构发生改变，Ca2+通透性增高，导致神经元兴奋性毒性损伤。

3　AMPAR在阿尔茨海默病(AD)发生发展中的作用

AD是中枢性神经系统退行性疾病，以进行性认知功能减退为主要临床表现，其发病机制目前尚无定论。突触可塑性即长时程突触增强(LTP)、长时程突触抑制(LTD)是学习和记忆的生理基础，在神经系统的发育、成熟及学习记忆中起重要作用[11]。AMPAR与突触可塑性的诱导和维持有密切联系，参与学习与记忆活动。AMPAR异常可影响突触可塑性的发生，引起认知功能障碍。

有研究[12,13]认为，海马AMPAR功能受损介导突触可塑性障碍在AD认知功能下降中有重要作用，针刺可以上调缺血再关注模型AMPAR GluR2的表达，降低突触后膜Ca2+通透性，从而促进突触可塑性发挥，保护神经元，改善AD学习记忆能力。AMPAR的不同亚单位在突触可塑性中发挥的作用不一样，其中在海马区占70%的GluR1/GluR2异聚体是最关键的亚基。在强直刺激下，海马区含有GluR1的AMPAR首先上膜，突触强度增加，诱导LTP产生，之后含有GluR2的AMPAR不依赖突触活动上膜，置换膜上GluR1亚基，从而维持LTP产生，AMPAR GluR1、GluR2亚单位的减少可导致突触可塑性的障碍。有研究[14]发现，AD患者海马区GluR1、GluR2表达下降，并有细胞丢失，神经纤维变性等病理变化。此外，AMPAR亚基组成的修饰调节会引起受体动力学改变，介导兴奋性氨基酸神经毒性作用，导致神经元损伤，致使AD患者认知功能障碍，增加GluR2的表达可使突触树突的长度、宽度、密度增加，功能性突触数量增加，在AD患者记忆的改善和维持中起重要作用。以上研究均显示在AD模型中，GluR2亚单位的表达下降，Ca2+通透性增高，突触LTP功能障碍，导致记忆和认知能力下降，而上调GluR2亚单位的表达可以改善其认知功能，因此可以认为AMPAR GluR2亚基在AD的发病机制中发挥了重要作用。

4　AMPAR在抑郁症发生发展中的作用

抑郁症是情感障碍性精神疾病，患者自杀率高。已有研究证明，5-羟色胺(5-HT)在抑郁症的病理生理过程中发挥重要作用，但不能完全解释抑郁症的发病机理。近年对AMPAR的研究发现，AMPAR与多种信号转导偶联，推测AMPAR的调节可使神经受到保护作用，并改善抑郁症。

抑郁症主要以情绪低落、兴趣减退为主要症状，而海马是控制情感和神经内分泌功能的重要区域。研究[15,16]发现，海马和抑郁症有密切关系，抑郁模型大鼠海马区锥体细胞的顶树突、分支数目、总长度、突触数量等明显减少，慢性应激也会引起海马5-HT、Glu等神经递质释放的改变，受体失调，导致海马突触结构和功能改变，海马神经元损伤。5-HT能神经传递减弱会导致抑郁，而通过对抑郁症大鼠模型研究，发现大鼠脑组织5-HT分泌减少，通过药物下调5-HT3B受体表达、上调5-HT水平可起到治疗作用[17,18]。Glu递质的失调也是抑郁症发病的重要原因之一。研究[19]显示，抑郁症模型大鼠海马中NMDAR过度激活，应用NMDAR拮抗剂能明显缓解大鼠抑郁行为。AMPAR是谷氨酸受体的另一个重要亚型，可增加神经营养因子表达，应用特异性AMPAR激动剂可以表现抗抑郁作用，而应用AMPAR拮抗剂可以阻止其他药物的抗抑郁作用[20]。Svenningsson等[21]证明，长期应用氟西汀(抗抑郁药)可增加海马区AMPAR的表达和磷酸化，进而增强突触传递功能，缓解抑郁症的情绪反应。最新分子机制研究表明，AMPAR激活可活化有丝分裂原活化蛋白激酶级联反应通路，增加细胞外调节蛋白激酶的含量及磷酸化，最终导致酪氨酸受体激酶的表达增加，从而增强神经突触可塑性，改善抑郁症状。

5　AMPAR在帕金森病(PD)发生发展中的作用

PD是老年人常见的以黑质纹状体系统多巴胺能神经元功能丧失为主要特征的中枢神经系统疾病。多年研究表明，多巴胺能神经元的损伤在PD的发病中起主要作用，但具体发病机制仍不十分明确，通过应用谷氨酸受体拮抗剂可以改善PD症状，PD动物模型纹状体AMPAR表达改变等研究，提示Glu的兴奋性神经毒性作用可能在PD的发病过程中起到一定作用。

多项研究表明，黑质纹状体多巴胺能神经元中广泛存在GluR2，尤其集中于黑质多巴胺能神经元中，在大鼠致密部中主要存在GluR1、GluR2/3的受体亚型，而无GluR4亚型。在PD的发生发展过程中，Glu通路处于过分活化状态[22]，在PD的发病机制中发挥重要作用。研究认为，AMPAR与运动并发症的发生存在密切联系，左旋多巴的长期波动性刺激会改变AMPAR特性。GluR1是AMPAR的重要亚单位之一，通过对其C-末端的Ser845位点的磷酸化修饰，改变AMPAR的开放几率，是AMPAR的重要调节机制，长期左旋多巴处理时PD模型大鼠纹状体细胞膜Ser845位点磷酸化水平明显升高，促进AMPAR转运和上膜，易化AMPAR的突触传递产生LTP，在神经元重塑中发挥重要作用。巴茂文等在PD大鼠模型中长期应用左旋多巴治疗，发现GluR1及GluR1 Ser845磷酸化水平升高，且这一通路通过PKA介导，揭示了左旋多巴诱发运动并发症的发病机制之一。

综上所述，本文总结了AMPAR在几种典型中枢神经系统疾病发生发展中的作用，除此之外，AMPAR与药物成瘾、精神分裂症、胶质母细胞瘤等多种疾病相关。目前普遍认为，AMPAR的上膜与内化在中枢神经系统疾病中发挥了重要作用，含有GluR2亚基的AMPAR在突触后膜的高表达表现对Ca2+的低通透性，对神经元起保护作用，而病理情况下AMPAR GluR2亚基内化，其他亚基的表达使Ca2+通透性增高，表现神经毒性作用。但是，有关AMPAR的转运、转运后去向、对其转运的调控机制以及调控靶点并不完全明确。对AMPAR在中枢神经系统的作用机制的研究还需进行深入的研究和探讨，对AMPAR拮抗剂的应用也需详细研究，以期对中枢神经系统疾病的临床治疗起到理论指导作用。

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