Th1/Th2偏移与胃癌关系的研究进展

侯敏,王凯国

(1济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院, 济南205117；2山东省肿瘤医院)



·综述·

Th1/Th2偏移与胃癌关系的研究进展

侯敏1,王凯国2

(1济南大学·山东省医学科学院医学与生命科学学院, 济南205117；2山东省肿瘤医院)

摘要：辅助性T细胞1(Th1)/ 辅助性T细胞2(Th2)平衡是维持机体正常免疫状态的重要因素, 其失衡参与包括肿瘤在内的许多疾病。胃癌是世界最常见的恶性肿瘤。近年来关于Th1 /Th2偏移与胃癌关系的研究越来越多。Th细胞分化主要由局部环境中的细胞因子及细胞内关键转录因子调控。胃癌患者中Th1向Th2偏移，参与调控的细胞因子和转录因子发生改变。设法逆转Th1/Th2 偏移方向, 增强Th1免疫, 进一步研发肿瘤疫苗，将成为胃癌免疫治疗的新方法。

关键词：胃肿瘤；辅助性T细胞1；辅助性T细胞2；免疫

近年研究表明，宿主免疫系统的功能状态影响胃癌的发生发展以及转移[1]。明确影响宿主免疫系统状态的关键分子不但可以充实肿瘤发生发展的理论基础，还可为胃癌患者提供个体化的预防和诊疗方案。机体抗肿瘤免疫的主要方式是细胞免疫，辅助性T 细胞(Th)起重要的调节作用。研究表明，Th1/Th2 偏移与肿瘤、自身免疫性疾病、微生物感染等多种疾病有关。近年来，Th1 /Th2 细胞亚群状态为肿瘤免疫治疗的研究热点。本文就Th1 /Th2偏移与胃癌关系的研究状况作一综述。

1Th1/Th2分化及其调控

1986年，Mosmann等[2]根据小鼠分泌细胞因子的不同将Th细胞分为两个功能亚型(Th1、Th2)。随后，在人类和其他物种中发现Th1和Th2亚型。Th1 细胞主要分泌白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN) -γ、IFN-α，肿瘤坏死因子(TNF)-β等，介导细胞免疫反应和迟发型过敏反应，主要在针对外源性病原体以及肿瘤的免疫防御中发挥作用；Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，刺激细胞增殖和抗体产生，介导体液免疫，主要在寄生虫感染免疫中发挥作用。在生理条件下，Th1和Th2细胞处于相对平衡状态。机体通过调节Th1/Th2细胞的比例，维持细胞免疫和体液免疫的动态平衡，一旦这种平衡网络被破坏，即所谓的Thl/Th2偏移, 就会导致机体免疫调节功能紊乱，机体就会趋向疾病状态。一般认为，Th细胞分化主要由局部环境中的细胞因子及细胞内关键转录因子调控[3]。有证据表明Th1、Th2、Th17 细胞，调节性T细胞(Treg)均来自初始T细胞(Tn)，Tn 在不同的细胞因子和转录因子的微环境下分化为不同的Th亚群[4]。

1.1细胞因子与转录因子对Th1细胞分化的调节IL-12和IFN-γ是启动下游信号级联发展成Th1细胞的关键细胞因子[5]。IL-12通过激活信号转导子与转录激活子4(STAT4)上调Th1 细胞分化的转录因子T-bet，T-bet 可反式激活IFN-γ基因，加强IFN-γ的表达[4]。IFN-γ通过STAT1诱导干扰素调节因子(IRF)-1表达，IRF-1促使IL-12分泌增多，IRF-1与IFN-γ形成自分泌环路，共同维持Th1类应答。IL-12能够诱导NK细胞分泌大量IFN-γ，同时协同IL-18，通过NF-κB通路活化STAT4，扩大Th1细胞的分化。另外研究发现，人runt 相关转录因子(Runx) -1，- 3促进Th1细胞分化，其基因表达对T-bet分化成熟起正反馈调节作用。另外，IL-23和IL-27同样促进Th1类细胞免疫应答。

1.2细胞因子与转录因子对Th2细胞分化的调节IL-4和IL-2对Th2细胞分化至关重要。IL-4通过激活STAT6启动特异性转录因子GATA3蛋白[5]。GATA3是Th2细胞分化必不可少的转录因子。活化的GATA3正反馈促进IL-4、IL-5、IL-13、肌腱膜纤维肉瘤癌基因(c-maf)的表达来维持Th2 细胞的分化和表型的稳定[4]。IL-2可激活STAT5促进Th2细胞分化。完整的Th2细胞的分化必须有STAT5协调活动和GATA3[5]。T细胞分化过程中，STAT6的相关基因位点需要STAT3的参与。有研究发现，在没有STAT3的参与下,STAT6可正常激活,但与其交互的基因座受损[6,7]。研究表明，IL-6、IL-21参与Th2细胞分化。另外，IRF4也是参与Th2细胞分化的关键转录因子[8]。

1.3细胞因子与转录因子反向调控研究表明，GATA-3通过STAT6和STAT4抑制IFN-γ和IL-12分泌，并通过抑制IL-12受体β2链的表达来限制Th1细胞的分化[9]。T-bet 通过抑制IL-4分泌和GATA3表达抑制Th2细胞分化。通过细胞因子及细胞内关键转录因子正反调控，Th1/Th2保持动态平衡。

2胃癌的Th1/Th2偏移

肿瘤发生时机体Th1/Th2失衡[10]。机体对肿瘤的免疫反应以Th1型状态为主, 若发生偏移, 形成Th2型状态, 就会造成免疫抑制。免疫功能的改变可伴随和促进发展为癌症[11]。有报道表明，胃癌患者的生存与Th1/Th2有关。Rent等[12]发现，胃癌患者中，分泌细胞因子的Th1 模式向Th2模式转化。Chang等[13]通过对胃癌患者的研究发现Th1/Th2是一个评估患者预后和治疗有效性的重要指标。

2.1细胞因子与胃癌Th1/Th2偏移通常我们通过细胞因子水平评价Th1/Th2平衡。胃癌患者Th1向Th2偏移，Th1型细胞因子IL-2和IFN-γ以及IL-12表达降低，Th2型细胞因子IL-4、IL-6和IL-10以及TNF-α表达升高。研究[14]发现高表达的TNF-α诱发胃的癌前病变，如慢性胃炎、肠上皮化生和发育不良，最终可能发展成为胃癌。有研究报道胃癌患者血清中TNF-α水平升高。Chen等[15]发现，胃癌患者肿瘤组织和外周血TNF-α、IL-2、T-bet和IL-15Rβ1浓度降低。另有研究[16]报道，胃癌患者血清TNF-α水平比同年龄段正常人降低(大约降低l/3)。这种差异可能是由于TNF-α半衰期较短或检测TNF-α的商用设备敏感性低引起的。有研究表明，进展期胃癌患者单核细胞内IL-10水平相比正常人或早期胃癌患者有明显升高。Sakamoto等[16]报道，胃癌患者肿瘤组织表达IL-10，其与预后不良相关。大多数胃癌患者在诊断时发现有淋巴结或远处转移。Cao等[17]发现，与未发生转移的胃癌患者比较，发生淋巴结转移的Th1型细胞因子(IL-2、IFN-γ)低表达，Th2型细胞因子(IL-10)高度表达。

2.2转录因子与胃癌Th1/Th2偏移最近研究证明，通过分析一些转录因子可以得到更多关于肿瘤患者Th1/Th2的信息。Yan等[18]发现，胃癌患者T-bet、Hlx、Runx3、IFN-γ表达均显著降低，但GATA3和IL-4升高，进一步证实胃癌患者向Th2偏移。有研究发现，Th2型占主导地位的胃癌患者中基因编码IFN-γ的下调与T-bet突变有关[19,20]。有研究[21]发现，胃癌患者中STAT-1的蛋白质激活抑制剂PIAS1显著降低，其与胃癌的发展成正相关性。Deng等[22]研究发现，STAT3的表达与淋巴结转移相关，可以转变成pSTAT3，促进肿瘤细胞生存和抑制胃癌细胞凋亡。

3 Th1/Th2偏移与胃癌的免疫治疗

近年胃癌的多学科个体化综合治疗越来越受到关注。生物治疗是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法，成为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗模式。免疫治疗是生物治疗的主要方法。随着现代肿瘤免疫生物学和基因工程技术的迅速发展，免疫治疗已成为目前研究的热点。

3.1细胞因子胃癌患者Th1向Th2偏移，形成Th2型优势状态。在肿瘤治疗过程中，利用细胞因子纠正Th1/Th2 细胞的分化，诱导Th0细胞向Th1细胞的增殖分化，可促进机体免疫功能的恢复，激活抗肿瘤免疫应答，进一步提高肿瘤综合治疗效果。IL-2是胃癌非特异性免疫治疗中最常用的细胞因子。林辉等[23]发现，在胃癌患者术前给予IL-2可以显著预防因手术导致的淋巴细胞下降和免疫抑制，促进免疫细胞在肿瘤中的浸润，激发机体抗肿瘤反应。有研究发现，细胞因子联合手术治疗、化疗优于单一治疗，局部应用优于全身应用。故有学者将早期发现和根治性切除并随后进行由细胞因子和化疗药物组成的免疫化疗推荐为胃癌的标准治疗原则。近年来，通过体外培养树突状细胞(DC)联合细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)的免疫治疗策略逐渐兴起[24]。 DC和CIK的体外共培养，不仅减少了CIK扩增时IL-2的用量，还可获得数量更多、识别效率更高的杀伤细胞。一项针对110例胃癌术后患者的临床随机对照研究也证实，DC-CIK联合化疗组患者3年和5年生存期比单纯化疗组均显著延长。有研究表明，对于无法手术的Ⅳ期患者，同样显示出显著疗效。

3.2肿瘤疫苗肿瘤疫苗在临床研究中一直未得到有效证实，长期以来备受质疑。2010年，美国FDA 批准将Sipuleucel-T疫苗(或称Provenge，由美国Dendreon公司生产)用于无症状或症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌治疗，标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床应用。基于大量的相关基础研究和临床试验，以DC疫苗为基础进行的肿瘤免疫治疗已经显示出良好的前景，但在临床应用方面还有所局限，如DC免疫治疗优势人群的选择，致敏DC的最佳抗原种类、剂量，瘤苗的接种途径、频次，克服免疫耐受的策略等，有待进一步研究。

4结语

胃癌患者Th1/Th2偏移，以Th1型细胞减少为主。已证实胃癌患者抗肿瘤免疫功能受损与其发病及不良预后相关。在胃癌的综合治疗过程中， 如何纠正Th1/Th2偏移现象、诱导Th0细胞向Th1的增殖分化、激活抗肿瘤免疫应答、改善胃癌患者免疫预存状态是目前研究热点。但是Thl/Th2偏移与胃癌的关系复杂， 进一步探索两者间的内在联系，了解肿瘤的发生发展过程, 将有利于提高肿瘤的治疗效果，为肿瘤的免疫治疗提出一种新的方法。随着免疫学、分子生物学及基因工程的研究进展, 相信以DC疫苗为基础的免疫治疗将会给胃癌患者带来新的曙光。

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(收稿日期：2015-03-27)

中图分类号：R735.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)01-0096-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.038

通信作者：王凯国(E-mail:wangkg666@163.com)

基金项目：山东省自然科学基金项目(ZR2011HM039)。