恶性肿瘤合并急性肺栓塞的临床分析

许志华，张丽娜,赵希朋

(1中国人民解放军155医院,河南开封475000;2河南大学第一附属医院)



恶性肿瘤合并急性肺栓塞的临床分析

许志华1，张丽娜1,赵希朋2

(1中国人民解放军155医院,河南开封475000;2河南大学第一附属医院)

摘要：目的分析恶性肿瘤合并急性肺栓塞患者的临床特点，以提高对本病的认识。方法 回顾性分析近十年本院诊治的61例恶性肿瘤合并急性肺栓塞患者的肿瘤类型、年龄、性别、临床表现、病理类型、诊断、治疗方法及效果。采用方差分析进行不同临床分期(Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期32例)患者D-二聚体水平的比较。结果发生肺栓塞常见肿瘤类型为肺癌(32.7%)、子宫肌瘤(19.7%)和胃癌(16.4%)，且晚期肿瘤患者发病率高(86.9%)；不同程度的呼吸困难44例(72.1%)，胸闷31例(50.8%)，咳嗽28例(45.9%)，胸痛2l例(34.4%)，心悸16例(26.2%)，发热16例(26.2%)，咯血9例(14.8%)，晕厥5例(8.2%)； 51例行胸部螺旋CT肺血管造影(CTPA) 确诊，D-二聚体>500 μg/L 57例，敏感性93.4%，不同分期的恶性肿瘤合并急性肺栓塞患者D-二聚体水平差异无统计学意义(P>0.05)。58例予以溶栓抗凝治疗后49例好转、1例死亡(肿瘤本身所致)、2例放弃治疗。结论 恶性肿瘤合并急性肺栓塞患者临床症状无特异性，晚期肺癌、子宫肌瘤、胃癌患者急性肺栓塞发病率较高， D-二聚体可作为其血清学诊断标志物，确诊需要行CTPA检查，溶栓抗凝治疗能有效改善症状且相对安全。

关键词：恶性肿瘤；肺栓塞；静脉血栓栓塞症；抗凝治疗

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DDVT)和肺血栓栓塞症(PTE,简称肺栓塞)。VTE是恶性肿瘤患者的常见并发症，发生率4%~20%[1]，和一般人群相比，恶性肿瘤发生VTE的危险性将提高4~6倍[2]，而PTE是恶性肿瘤患者第二位常见死因[3]。恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：PTE的检出率可高达50%[4]。但多数肿瘤科医生低估了肿瘤患者PTE的发病率及其对患者的影响，对患者并未采取有效预防措施[5,6]。早期预防、诊断、治疗有助于改善患者的预后和生存率。本文对近十年本院住院恶性肿瘤并发PET患者的临床资料作回顾性分析，以提高对此病的认识。

1资料与方法

1.1临床资料选择2005年1月~2015年1月在本院诊治的61例恶性肿瘤合并PET患者，均符合中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》诊断标准，均经病理检查证实为恶性肿瘤。男30例、女31例，年龄21～87岁、中位年龄60岁。

2结果

2.1合并PET的恶性肿瘤类型及其分期原发肿瘤为肺癌20例(32.7%)，子宫肌瘤(恶性)12例(19.7%)，胃癌10例(16.4%)，甲状腺癌、骨癌、鼻咽癌、白血病、胰腺癌各2例，乳腺癌、子宫颈癌、直肠癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、绒癌、非霍奇金型恶性淋巴瘤各1例；临床分期为Ⅰ期0例，Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期32例。同时并发PTE和VTE者23例,其中2例上肢深静脉血栓形成、1例门静脉血栓形成、1例上腔静脉血栓形成和1例下腔静脉血栓形成；高危(大面积PTE)3例，非大面积PTE 58例、其中中危(次大面积PTE)6 例；大面积PTE发生于Ⅰ、Ⅱ期 1例，Ⅲ、Ⅳ期2 例；非大面积PTE发生于Ⅰ、Ⅱ期7例，Ⅲ、Ⅳ期 51 例。

2.2临床表现不同程度的呼吸困难44例(72.1%)，胸闷31例(50.8%)，咳嗽28例(45.9%)，胸痛2l例(34.4%)，心悸16例(26.2%)，发热16例(26.2%)，咯血9例(14.8%)，晕厥5例(8.2%)；61例患者中出现呼吸困难、胸痛、咯血三联征仅4例(6.6%)。体征主要有气促(呼吸频率>24次/min) 38例(62.3%)、肺部干湿罗音23例(37.7%)、心动过速(心率>100次/min) 21例(34.4%)、颈静脉充盈6例(9.8%)、血压下降5例(8.2%)。

2.3辅助检查结果39例行心电图检查：窦性心动过速2l例(53.8%)，窦性心动过缓1例，T波和ST改变8例，房颤3例，不完全右束支传导阻滞5例，未见明显异常6例；39例行血气分析：动脉血氧分压<60 mmHg 16例，动脉血二氧化碳分压<35 mmHg 24例；10例做心脏彩超：右心房、右心室大4例，肺动脉高压3例。

2.4确诊方式51例行胸部螺旋CT肺血管造影(CTPA) 确诊，5例行肺动脉造影确诊，3例行肺灌注确诊，2例经超声心动图、胸部X线、心电图、实验室检查及临床表现综合诊断。61例PTE患者行D-二聚体检查，D-二聚体>500 μg/L 57例，敏感性93.4%；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者D-二聚体水平分别为(11.06±15.81)、(10.66±14.17)、(9.21±9.74)mg/L。三者比较，F=0.810，P=0.922。

2.5采用治疗方式及疗效对3例大面积PTE患者采用尿激酶一次性外周静脉溶栓加抗凝治疗,6例次大面积PTE患者采用置管溶栓加抗凝治疗，7例患者接受肝素抗凝治疗，43例接受低分子肝素抗凝治疗。治疗期间监测凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间、国际标准化比率。58例PTE患者经溶栓抗凝治疗后49例(84.5%)好转、2例放弃治疗、1例死亡(肿瘤本身所致)。其中3例患者发生出血事件，2例为消化道出血，1例为口腔出血，未见大出血事件。

3讨论

PTE由于其高发病率和高病死率引起国内外学者的重视，恶性肿瘤增加PTE的发生率。Khorana等[7]对133家医疗单位的 1 015 598 例肿瘤患者回顾分析，合并PTE使肿瘤患者病死率增加2～8倍。本院发现肺栓塞病例呈逐年增加趋势，与医生诊断意识的提高或肿瘤患者逐年增多有关。

Khorana等[7]进行的回顾性队列研究中，癌症患者伴发VTE危险因素还包括年龄大于65岁，女性。本研究资料显示，男性与女性之间发病比例无统计学差异，分别为50.8%、49.2%。可能与本研究收集的资料地域比较局限、样本量小有关。不同类型恶性肿瘤患者中,VTE的发生率为2.74%～12.10%，VTE的相关风险范围从1.02 到 4.34[4]。文献显示，脑恶性肿瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的PTE发病危险性较高。Levine等对不同肿瘤血栓发生情况进行统计分析，以肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌等病例居多。本研究中，肺癌、子宫肌瘤、胃癌位于高发PET的前三位，与文献报道基本一致。肺癌位居第一位，肺癌发生静脉血栓的风险是普通人群的22倍[8]。一项基于人群的研究显示，发生VTE风险最高的时间是在确诊癌症后最初的3个月。VTE发病率随着时间的增加而逐渐降低。Zhang等[9]研究也表明，在确诊肺癌的早期PTE发病率较高，CEA水平升高可能促进肺癌患者发生PTE的风险增加。本研究显示，晚期肿瘤患者PET发病率高，Ⅲ期21例、Ⅳ期32例,占86.9%，无论是大面积PTE，还是非大面积PTE均以晚期为主。癌症患者并发PTE的原因如下：①不同分期肺癌患者接受不同治疗如手术、化疗或放疗等导致机体凝血和纤溶异常；②不同分期的单个癌细胞所分泌的导致凝血/纤溶功能异常的相关因子不同；③不同分期单个癌细胞所分泌的导致凝血/纤溶功能异常的相关因子相似,但随着肿瘤进展,凝血/纤溶因子异常随着时间累积和(或)癌细胞数量增多并转移所分泌的促凝因子增多等有关。

PTE临床表现没有特异性，难与其他疾病相鉴别。D二聚体检测是筛选检查，目前ELISA法检测D-二聚体最精确，敏感性较高(>99%)。在急性PTE中D-二聚体>500 μg /L有重要参考价值；但是由于肿瘤患者体内呈高凝状态，血浆D-二聚体往往异常升高，对于急性PTE的诊断价值有限。Edoute等研究了200例恶性肿瘤患者，其中有90%的患者有明显 D-二聚体水平升高，伴有深静脉血栓形成的患者只有6%。最新研究显示，在癌症患者中, D-二聚体临界值为981 ng/mL时特异性由61.8% 升高到 85.5% ，而敏感性也不会下降,尤其是在患者年龄超过40岁。多数文献报道,D-二聚体水平升高与肿瘤分期有关。本研究发现其与临床分期无关, 可能因为恶性肿瘤患者发生血栓与多种因素相关，包括原发肿瘤部位、病理类型、转移情况、化疗、激素治疗、手术及留置中心静脉导管、年龄、活动减少、感染等。

Sorensen等研究发现，恶性肿瘤合并VTE的患者一年生存率仅占12%。在发生VTE同时诊断肿瘤或者发生VTE 1年内确诊的患者，其病死率增加3倍，未经治疗的PET患者病死率为25%~30%。2013年最新一项meta分析显示，抗凝具有一定的生存期获益，尤其是对于小细胞肺癌患者可以延长预期寿命，降低肺癌患者静脉血栓栓塞的发生风险。皮下注射肝素优于维生素K拮抗剂。但是在肺癌的不同人群、不同疾病阶段、不同细胞类型和使用的不同抗癌药时，抗凝治疗的安全性和有效性还需要大量的试验研究调查[10]。

恶性肿瘤相关PTE的治疗较普通 PTE患者复杂，恶性肿瘤病灶处易发生出血，溶栓抗凝治疗使患者发生出血的可能性将增大，且肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。NCCN、ASCO、ACCP共识指南都推荐低分子肝素为肿瘤合并血栓的一线治疗。近年来由于新型抗凝药物的研发，新的口服抗凝血剂已经应用于临床。2010年美国国家癌症综合网络肿瘤患者 VTE预防指南指出，所有诊断为恶性肿瘤或临床疑似恶性肿瘤的住院患者若无抗凝治疗禁忌证，均应接受以循证医学为基础的预防性抗凝治疗。

目前，全球范围内大多数的内科没有对住院患者进行VTE的预防，急症住院患者VTE风险及预防研究显示仅有40%的内科高危患者接受了VTE的预防。而我国高危者接受VTE预防治疗的比率可能更低。临床医生应提高对VTE的认识，尤其是PTE的诊断意识,尽早对肿瘤患者进行VTE风险的系统评估，并对高危患者进行预防干预，是降低肿瘤患者病死率、改善患者生存质量的重要措施。

参考文献：

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[7] Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients[J]. Cancer, 2007,110(10):2339-2346.

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[9] Zhang Y, Yang Y, Chen W, et al. Prevalence and associations of VTE in patients with newly diagnosed lung cancer[J]. Chest, 2014,146(3):650-658.

[10] Zhang J, Zhang YL, Ma KX, et al. Efficacy and safety of adjunctive anticoagulation in patients with lung cancer without indication for anticoagulants: a systematic review and meta-analysis[J]. Thorax, 2013,68(5):442-450.

(收稿日期：2015-06-03)

中图分类号：R543.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)01-0054-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.020

通信作者：张丽娜(E-mail:641854190@qq.com)