牛蒡子苷元现代药理作用研究进展＊

蔡恩博，王瑞卿，刘德民，赵 岩，贾立安，贾彩霞，屠书梅，杨利民＊

（1.吉林农业大学中药材学院 长春 130118；2.吉林大学第二医院眼科 长春 130041）

牛蒡子苷元现代药理作用研究进展＊

蔡恩博1＊＊，王瑞卿2＊＊，刘德民1，赵 岩1，贾立安1，贾彩霞1，屠书梅1，杨利民1＊＊＊

（1.吉林农业大学中药材学院 长春 130118；2.吉林大学第二医院眼科 长春 130041）

ARC-G（牛蒡子苷元）为中药牛蒡子中常见的主要活性物质，通过众多学者的潜心钻研，使得ARC-G在药用方面的作用逐渐凸显出来。目前对其药理作用的研究比较深入，有抗炎及增强免疫力、抵御病毒、抗白血病、抑制肿瘤细胞活性和调节血糖等作用。已进行初步研究的药理活性包括抗菌、抵御血小板活化因子（PAF）受体、调节血压稳定以及对于心脏病的调节。本文综述了近几年关于牛蒡子苷元药理作用的文献，以期为更深入地研究ARC-G药理作用以及扩大其临床应用提供参考。

牛蒡子苷元 药理作用 抗炎 抵御病毒 抑制肿瘤细胞活性 调节血糖平衡

牛蒡子（Fruetus Aretii）又名大力子、牛子、恶食，为菊科（Compositae）牛蒡属两年生草本植物牛蒡（Aretium lappa L.）的干燥果实。中药牛蒡子具有疏风散热、利咽抗毒、宣肺平喘等功效，在治疗感冒发热、咳多痰饮、痈肿化脓、丹毒痒腮、喉咙红肿疼痛、麻疹及风疹等方面有显著疗效[1]。牛蒡子苷（Arctiin，ARC）和牛蒡子苷元（Arctigenin，ARC-G）是中药牛蒡子主要药理活性成分[2]。Nose M.等[3]于1929年第一次将ARC和ARC-G从牛蒡子中分离出来，使得对ARC和ARC-G的研究在不同方面及不同领域中越来越广泛。当代医学研究显示，ARC的药理活性大多体现在体内的水解产物ARC-G上。因此，ARC-G与ARC比较得出，ARC-G药用价值更为显著。本文对中药牛蒡子中活性成分ARC-G的药理作用报道进行了综合概述，为ARC-G药理活性研究提供较为完善的现状分析。

1 抗炎及免疫调节作用

1.1 抗炎作用

脂多糖诱导RAW264.7小鼠巨噬细胞和U937人巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）可被较低浓度（不超过32 μmol·L-1）的ARC-G显著抑制，而且对正常细胞无毒害作用，TNF-α的抑制剂对此现象有增益作用，此结论是由Cho J.Y.等[4]通过体外试验研究得出的。脂多糖和伴刀豆球蛋白诱导B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖方式是剂量依赖形式，ARC-G可明显减弱此效果。ARG-G作用RAW264.7细胞生成一氧化氮（NO）有两种不同途径，分别是脂多糖途径和干扰素-C途径。ARC-G对脂多糖诱导RAW264.7细胞产生NO有促进作用，对干扰素-C信号而引发RAW264.7细胞释放NO的能力有抑制作用。ARC-G能改善炎症性疾病，是因为偏振M1M2-like巨噬细胞和PI3K的活性可被ARC-G抑制所抑制，如结肠炎[5]。由此再一次证明了ARC-G的抗炎能力。

1.2 免疫调节作用

在探求ARC-G对小鼠骨髓性质的白血病细胞（M1）分化是否有影响的试验中得出，M1分化诱导作用可被ARC-G加强，且ARC-G是牛蒡子活性成分中促分化效果最为显著的[6]。在结构修饰的试验中，通过对以ARC-G为母核而得到的酯的促分化能力研究中，呈现出一定的相关性，其脂肪族酯与芳香族酯相比较，在M1的诱导分化能力中效果较显著，而效果最显著的是正癸酸酯，正癸酸酯在2 μmol·L-1的浓度时能促进半数以上的M1分化诱导为吞噬细胞。综上可得，ARC-G在抗炎及免疫调节方面有显著作用，主要是对巨噬细胞和淋巴细胞增殖起作用。

2 抗病毒作用

在ARC-G的体内试验中对其抗人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus type1，HIV-1）活性进行研究，发现ARC-G可抑制人体细胞系被HIV-1病毒感染后病毒的应答[7]。抑制HIV-1病毒在体内的循环作用一般含有如下阶段：①病毒吸附阶段；②病毒与细胞结合阶段；③反转录阶段；④整合阶段；⑤翻译阶段；⑥溶解蛋白的卵裂阶段；⑦糖基化阶段；⑧组装/释放阶段。普遍认为ARC-G作用于整合阶段，认为其对原病毒的DNA整合到自身细胞的过程有抑制作用。在对其抗HIV-1的研究中还发现，ARC-G在体外对HIV-1病毒的表达，尤其是对抗HIV核心蛋白（P17）和抗HIV基质蛋白（P24）的表达有显著的抑制作用[8]；在分子层面的作用机制研究中发现，其具有此作用的原因是ARC-G可抑制与核基质有关的DNAtopoisomeras2的活性，对来源于病毒HIV-1感染细胞的酶的抑制能力更强。

甲型H1N1流感（influenza A）和甲型H3N2流感（novel influenza A）病毒是目前人群中流行较多的甲型流感病毒。在对ARC-G活性研究中发现，其对流感病毒中甲型H1N1的感染活性有抑制能力[9]。

此外，Hayashi K.等[10]研究发现，ARC-G具有干扰体外试验中A型流感病毒早期复制的能力，在子代病毒的释放中有抑制作用；然而，研究亦发现，在给药后ARC-G并未使病毒的耐药性增加，而奥塞米韦作为对照药物却能诱发病毒一半的抗药性。这对以ARC-G为首的新药研发的道路产生了深远影响，揭示了将其开发为产品的巨大潜能。

综上得出，ARC-G主要是通过抑制被感染细胞中病毒的应答达到治疗的效果。

3 抗肿瘤活性作用

3.1 抗肝癌的活性

大量的临床应用表明，在综合治疗肿瘤的过程中，中医药具有其独特的治疗方法并起着关键性作用，越来越多的临床试验研究表明，中医药治疗肿瘤兼具有效性以及优势[11]。在肝癌治疗方面，ARC 和ARC-G的活性有差别。Hirose M.等[12]在抗肝癌的试验研究中发现，ARC对于肝癌治疗的作用非常小，ARC-G的抗肝癌细胞实验却效果显著。郑国灿等[13]用SMMC-7721细胞作为实验对象研究其作用机理，得出SMMC-7721细胞增殖可有效地被ARC-G所抑制，在诱导其凋亡方面也有作用。王兵等[14]采用MTT法对细胞黏附、Transwell法对侵袭和转移进行检测。体外研究中还发现，ARC-G可以显著抑制肿瘤细胞的转移、黏附和侵袭。体内试验研究得出转移性肿瘤的生长受ARC-G干预的情况，结果表明，转移性肿瘤的转移受ARC-G的抑制。此外，Kim S.H.等[15]发现ARC-G能使大鼠肝细胞对CCl4诱导产生的毒性有抵抗能力。

3.2 抗结肠癌、直肠癌的活性

Lee D.Y.等[16-19]研究表明，ARC-G具有抗结肠癌、直肠癌的活性。实验得出，ARC-G对SW480细胞的增殖有抑制作用并可诱导其凋亡，也明显抑制了SW480细胞中高转移性癌细胞的侵袭和转移能力，诱导其细胞凋亡的原因可能是降低了抗凋亡基因-B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和凋亡抑制蛋白（Inhibitor of Apoptosis Protein-1，IAP-1）的表达，提高了促凋亡基因Smax和bax的表达。p21基因表达的上调和cyclin B、cyclin E基因表达的下调可能导致ARC-G增殖机制被抑制[20-22]。

4 抗白血病活性作用

研究ARC-G抗白血病活性时，以白血病细胞株HL-60为试验对象，阳性对照组是临床上常用的4种抗白血病药物，比较其抗细胞毒性和增殖能力的作用[23]。结果表明，ARC-G在抑制（IC50＜100 ng·mL-1）白血病细胞株HL-60方面有较强的活性，活性和目前医疗上使用的抗白血病药物基本相同。HL-60细胞毒性方面的研究表明，固有的抗白血病药物比ARC-G毒性高出很多。ARC-G还具有抑制人T淋巴细胞白血病MOLT-4细胞繁殖的作用，不抑制促分裂素引起的人周边血淋巴细胞的再生。此外，ARC-G还可以强烈抑制[3H]尿嘧啶核苷、[3H]白氨酸、[3H]胸腺嘧啶核苷与HL-60细胞的结合。这些结果表明，ARC-G对正常细胞无毒害作用，其抑制HL-60细胞生长的作用机理可能是通过阻止生成白血病细胞所必需的DNA、RNA或蛋白质的合成来发挥效果。除此之外，还有研究报道称ARC-G 对MH60细胞株也有抗增殖作用。

为了探讨ARC-G在诱导白血病细胞凋亡方面的作用及相关机制，王潞等[24]以白血病急性早幼粒细胞株HL 260和慢性粒细胞株K562为模型，发现ARC-G对两种白血病细胞的作用几乎一致，都是诱导白血病细胞凋亡。总结出ARC-G关于诱导白血病细胞凋亡的几种机理：ARC-G促进了bax/ bcl-2的表达，从而增强了caspase-3的酶活性，有助于caspase-3作用底物PARP的剪切，使胞内染色质片断化、凝缩和DNA梯型条带，从而促使细胞凋亡。并且此过程不受白血病细胞内血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）水平的影响。综上所述，ARC-G可能是通过阻止白血病细胞合成DNA、RNA或蛋白质，抑制白血病细胞，从而诱发细胞的程序性死亡即凋亡。

5 抗糖尿病作用

长期患有糖尿病将波及肾脏，导致慢性肾脏病出现，严重威胁人类健康，寻找抗糖尿病的药物已成为重中之重[25]。木脂素类化合物在中药牛蒡子所含的化合物中占有的比例最大，其主要的活性成分是ARC-G。ARC被认为是具有调节血糖平衡的前体物质。有研究得出，复合碳水化合物可被α-葡萄糖苷酶分解为单糖从而被人体利用[26]。调节血糖的目的是由推迟该酶活性或减缓饭后血糖增高来达到，如α-葡萄糖苷酶抑制剂的抑制作用。通过ARC-G的α-葡萄糖苷酶抑制实验得出，牛蒡子是通过抑制α-葡萄糖苷酶活性来调节血糖作用。到目前为止，从中草药中筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂的探索已获得了一些进展[27]，但缺少对单体化合物的探索。

赵辉等[28]在对ARC-G抗糖尿病试验中，利用高糖刺激大鼠系膜细胞VEGF和在对ARC-G（Platelet Derived Growth Factor-BB，PDGF-BB）的 表 达后，用ARC-G对其作用。研究表明，糖尿病肾病（Diabetic Nephopathy，DN）以及肾小球硬化症在VEGF和PDGF-BB的作用下，其发生、发展受到重大的影响[29-33]。PDGF在介导和调节肾脏损伤以及修复的过程中具有深远影响，介导了肾小球GMcS的增殖，且此作用是ARC-G在肾病治疗中所起的最显著作用[32]。VEGF的作用是促进血管的生成，同时诱导血管内皮细胞的增加，对DN早期蛋白尿和肾脏肥大的产生也有影响[34]，目前已占据肾病治疗药物研究的主流。综上所述，ARC-G抗糖尿病作用与其抑制α-葡萄糖苷酶活性有关。

6 其他药理作用

在对ARC-G的抗菌研究中，李大亮等[35]发现，ARC-G和双黄连的抑菌圈直径都超过了15 mm，8种菌对ARC-G敏感性均不低于双黄连，都是高度敏感，说明ARC-G和双黄连的抑菌能力都很强。有研究表明，血小板活化因子对血小板的结合作用可被牛蒡子主要成分木脂素所抑制，认为抑制血小板聚集的主要活性成分是ARC-G，是抗血小板活化因子的有效药物[36]。

刘影等[37]研究显示，自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rats，SHR）收缩压的降低对高、中剂量（100、50 mg·kg-1）的ARC-G有作用，且作用显著。此结论是通过对SHR大鼠和正常Wistar大鼠血压的调节实验得出的，同时还得出对左心室质量指数和重量也有降低作用。说明左室肥厚可被ARC-G逆转。

通过Zhao Z.等[38]研究得出，脂质体的过氧化反应和心肌细胞的凋亡可被ARC-G所抑制，同时，心肌细胞的freadicals也能被ARC-G清除[39]。ARC-G能抗心率失调，因其具有抗炎、提神和免疫调节等功能。

7 讨论

目前，学术界关于牛蒡子的研究报道中，对天然产物ARC-G的研究已逐渐占据主流地位，一些新的药理活性已经被阐述。ARC-G的来源较广泛，不仅存在于牛蒡中，在日本榧树（Torreya nucifera（L.）Sieb1 etZucc1）、水母雪莲花（Saussurea medusa Maxim.）以及药薯（Ipomoea cairica（L.）Sweet.）等植物中也均有发现。ARC-G具有较多的药理活性，如抑制肿瘤细胞活性、抗菌、抗病毒、抗炎、调节血糖平衡、调节血压稳定、抗血小板活化因子（Platelet-Activating Factor，PAF）受体、心脏病调节等。因此，将ARC-G开发为新药具有重大意义。

近年来，对于ARC-G的研究已逐渐深入，然而对其体内的研究较少，在疾病预防方面的研究和应用也较为空白。当代社会，免疫抑制性和病毒性疾病肆虐，大多数抗生素药物均具有抗药性，而我国中药资源还有很多物种值得深入了解，其中，牛蒡子苷元值得我们进一步地探索。

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Research Progress on Modem Pharmacological Effects of Arctigenin

Cai Enbo1, Wang Ruiqing2, LiuDemin1, Zhaoyan1, Jia Lian1, Jia Caixia1, Tu Shumei1, Yang Limin1
(1. College of Chinese Medicinal Material, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China; 2. Department of Ophthalmology, The Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

Arctigenin (ARC-G) is a major active constituent of Fructus Arctii in traditional Chinese medicine (TCM). Through researches by many scholars, the medicinal value of ARC-G had gradually been highlightened. Currently, in-depth studies on pharmacological effects contained anti-inflammatory, immunity enhancement, antivirus, antileukemic, antitumor activity, glucose regulation, and etc. The pharmacological effects from preliminary studies included antibacterial, anti-PAF receptor, blood pressure regulation and heart disease regulation. This paper reviewed literatures on pharmacological effects of ARC-G in recent years. It provided references for the in-depth study on pharmacological effects of ARC-G and the extension of its clinical application.

Arctigenin, pharmacological effect, anti-inflammatory, antivirus, antitumor activity, glucose regulation

10.11842/wst.2016.01.022

R285.5

A

（责任编辑：刘馨雨 张志华，责任译审：王 晶）

2015-03-26

修回日期：2015-09-30

＊ 吉林省教育厅“十二五”科学技术研究项目（201459）：牛蒡子中牛蒡子苷元氨基酸酯衍生物的设计及其药代动力学研究，负责人：蔡恩博；吉林农业大学科研启动基金资助项目（201321）：通过氨基酸衍生化提高牛蒡子苷元生物利用度的研究，负责人：蔡恩博。

＊＊ 蔡恩博、王瑞卿对本文贡献一致，为并列第一作者。

＊＊＊ 通讯作者：杨利民，教授，博士生导师，主要研究方向：药用植物生态与资源可持续利用研究。

更正：现将2015年17卷10期2066页第8行“TEC（Fluorouracil Epirubicin Cyclophosphamide）”改为“TEC（Taxotere Epirubicin Cyclophosphamide）”，特此说明。