埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展

张小康，马昌翰，白洁，张大军

( 1．沈阳医学院基础医学院临床医学专业2013级16班，辽宁沈阳110034; 2．基础医学院临床医学专业2014级22班; 3．基础医学院临床医学专业2012级9班; 4．基础医学院化学教研室)



埃索美拉唑回顾与临床应用研究进展

张小康1，马昌翰2，白洁3，张大军4*

( 1．沈阳医学院基础医学院临床医学专业2013级16班，辽宁沈阳110034; 2．基础医学院临床医学专业2014级22班; 3．基础医学院临床医学专业2012级9班; 4．基础医学院化学教研室)

摘要埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，可长时间有效抑制胃酸的分泌，同时可在一定程度上保护胃黏膜，是治疗酸相关性疾病的首选药物，被广泛应用于治疗胃十二指肠溃疡、胃食管反流病、应激性溃疡和非甾体抗炎药不良反应的预防。同时发现埃索美拉唑还具有抗氧化、抗炎及抗肿瘤等多重药理活性。

关键词埃索美拉唑;质子泵抑制剂;消化系统疾病;抗肿瘤

埃索美拉唑( esomeprazole)是奥美拉唑的S-异构体，也是( PPI)家族中第1个单一光学异构体，于2004年11月进入我国医保目录。在众多PPI中，埃索美拉唑24 h内抑酸效果最为显著［1］。

同时，除了泌酸增加外，酸相关性疾病还可有其他发病机制，如由氧化应激、非甾体抗炎药( NSAID)以及幽门螺杆菌感染所造成的胃黏膜损伤等［2］，而埃索美拉唑被广泛应用于治疗和维持胃食管反流病、胃溃疡，以及与抗生素联合应用根除幽门螺旋杆菌。有研究指出，埃索美拉唑在治疗酸相关性疾病时，除了发挥抑制胃酸分泌的作用外，可能还有抗氧化、抗炎等作用［3］。可与肿瘤细胞膜上的质子泵——V型ATP酶结合并抑制其活性，使肿瘤细胞内H+积聚并减弱适于肿瘤细胞生长的酸性微环境，进而起到抗肿瘤的作用。

本文将埃索美拉唑的药理学、药代动力学和药效学特性，及其临床应用进行综述。

1　药理学

埃索美拉唑为胃壁PPI的特异性抑制剂，通过特异性靶向作用机制减少胃酸分泌;为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的低pH环境中浓集，转化为其活化形式次磺酰胺，然后通过二硫键与壁细胞H+-K+-ATP酶亚单位半胱氨酸残基上的巯基结合，使酶氧化失活，从而使壁细胞产生的H+不能被转运到胃腔，阻碍胃酸分泌的最后一步，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生较强的抑制作用，进而达到升高胃内pH值的治疗效果［4］。

有研究发现，埃索美拉唑除了具有抑制胃酸分泌的作用外，尚有独特的抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡的作用。在吲哚美辛诱导的Wistar大鼠胃溃疡模型模型中，前列腺素E2( PGE2)的水平降低，丙二醛( MDA)水平升高，环氧合酶2 ( COX-2)的表达增加且caspase-3表达激活，同时表皮生长因子( VEGF)、增殖细胞核抗原( PCNA)和Ki-67表达下降。而通过埃索美拉唑治疗后，可以恢复PCNA和Ki-67的表达，并使MDA回到正常水平。此外，埃索美拉唑还可以在不影响VEGF的情况下降低caspase-3的激活活性［5］。

2　药代动力学

埃索美拉唑通过肝细胞微粒体中细胞色素P450 ( CYP)的2种同工酶进行代谢: CYP2C19 和CYP3A4。埃索美拉唑的代谢大部分依靠多形性的CYP2C19进行，生成其羟化物和去甲基代谢产物，剩余部分依靠CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者是血浆中的主要代谢产物［6］。由于基因多态性的存在，白种人CYP2C19缺乏者为6%，黄种人则为15%～20%，这使奥美拉唑药动学特性存在明显的个体差异［7］，埃索美拉唑可通过CYP3A4代谢增加来改善其代谢途径。牛春燕等［8］一项开放、对照研究发现，在确定CYP2C19基因型的志愿者中，未观察到CYP2C19基因多态性对埃索美拉唑抑酸效果的影响。埃索美拉唑经肝脏代谢产生的3种非抑酸活性产物，近80%从尿中排泄，其余从粪便中排除。在所有PPI中，埃索美拉唑弱代谢者和强代谢者的药－时曲线下面积( AUC)之比为2，变异最小，而其他的PPI均为5左右。这表明埃索美拉唑的个体差异较小［9］。

埃索美拉唑口服后吸收迅速，肝脏代谢率较低，在口服后约1～2 h即达血药浓度高峰，血浆蛋白结合率为97%。埃索美拉唑单剂量口服40 mg的绝对生物利用度为64%，连续服药5 d ( 40 mg/ d)，生物利用度可达到89%［10］。3组健康志愿者分别单次口服40 mg埃索美拉唑、R-异构体和奥美拉唑，其AUC值分别为3.88、1.39和1.63 mol/ ( h·L) ;连续口服5 d ( 40 mg/d)的AUC值分别达到9.32、1.80和5.79 mol ( h·L)。无论是单次给药还是连续给药，其结果都显示埃索美拉唑的AUC值明显高于奥美拉唑和R-异构体［11］。

3　药效学

埃索美拉唑为一前体药物，在胃的酸性环境中转化为次磺酰胺，作用于胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，直接对胃酸分泌的最后一步进行抑制。多项试验证实，与已有应用于临床的其他PPI相比，埃索美拉唑起效快，提升胃内pH的持续时间更长，抑酸作用更强、更持久［1，11－12］。

对胃液酸度的抑制能力是评价药物对酸相关疾病疗效的主要指标。衡量抑酸能力的方法是监测服药后24 h内胃液pH升高时间所占百分比。在2项标准化随机交叉研究中，对幽门螺旋杆菌阴性的健康志愿者，一组分别给予标准剂量的埃索美拉唑( 40 mg)和兰索拉唑( 30 mg)，24 h胃内pH＞4的时间所占比例分别为65%和53%;另一组分别给予标准剂量的埃索美拉唑和雷贝拉唑( 20 mg)，24 h胃内pH＞4的时间所占比例分别为61%和45%［12］。2项研究结果表明埃索美拉唑的抑酸效果明显好于兰索拉唑和雷贝拉唑。

对于急性的或伴有上消化道出血等不适宜采用口服药物治疗的酸相关性疾病患者，需要进行静脉滴注治疗。在西方健康受试者中，埃索美拉唑24 h内静脉滴注80 mg (前30 min)，随后连续滴注8 mg/h，即80 mg+8 mg/h是抑制胃酸的最佳给药方案［13］，而一项对中国健康志愿者进行的研究中，其4组埃索美拉唑24h内给药方案分别为40 mg/12 h，40 mg+8 mg/h，80 mg+4 mg/h和80 mg+8 mg/h，各组24 h内胃液pH＞4的时间所占百分比分别为91.4%，95.4%，95.5%和95.7%，各组差别不大，综合考虑医疗成本和便利性，在中国人群中，埃索美拉唑静脉滴注的最佳给药方案为40 mg/12 h［14］。

4　安全性研究

包括埃索美拉唑在内的PPI的耐受性都较为良好，不良反应率低。埃索美拉唑常见的不良反应( 1%～10%)为腹泻、恶心、腹痛、腹胀、头痛等;皮炎、搔痒、荨麻疹、头昏、口干等不良反较为少见( 0.1%～1%)。一项对老年健康志愿者(平均年龄74岁)的研究显示，与中年健康志愿者对照组相比，埃索美拉唑的AUC值、血药峰浓度等均无明显差异［15］。对于老年患者、肾功能不全患者和轻度肝功能损害患者，一般情况下不需要调整药物剂量。但对于严重肝功能障碍的患者，需要根据具体情况，减少给药剂量。

5　临床应用

5.1胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease，GERD)胃液反流入食管腔是GERD的主要原因，因食管黏膜无类似胃的黏膜保护层，接触胃酸就会被腐蚀破坏，导致糜烂和溃疡。GRED的发病机制较为复杂，包括食管下段括约肌( LES)功能不适当松弛或经常性松弛，胃内压力升高，酸消除异常，胆汁反流以及流食管黏膜抵抗力降低等，其中食管酸暴露是关键因素。PPI有很强的抑制胃酸分泌作用，是治疗胃食管反流病的首选药物［16］。有研究显示，在日本的GERD患者中，给予埃索美拉唑20 mg/d治疗，在治疗4、12和24周后，其累计愈合率分别达到97.8%，95.0%和92.0%［17］。在另一项五向交叉研究中，对GERD患者顺序给予5种不同PPI (埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑)进行治疗，观察这5种PPI的抑酸效果，发现埃索美拉唑组的患者胃内pH＞4的时间达14 h，明显长于其他的PPI［18］。此外，在GERD的维持治疗中，埃索美拉唑也有良好的症状控制和防止复发的效果。

5.2治疗消化性溃疡并根除幽门螺杆菌( HP)

幽门螺旋杆菌感染，胃酸分泌过高，胃黏膜保护作用减弱是胃十二指肠溃疡的主要因素。消化性溃疡愈合所需的pH在3.5或以上，而合并幽门螺杆菌感染的消化性溃疡则必须进行根除治疗。由于幽门螺杆菌耐药率提升，标准三联疗法的根除率已低于80%，铋剂四联疗法被推荐为新的一线治疗方案［19］。在一项3种方案治疗幽门螺杆菌感染的对比研究中，分别采用埃索美拉唑四联疗法、奥美拉唑四联疗法和雷贝拉唑四联疗法对3组患者进行治疗，幽门螺杆菌清除率分别达到92.5%、87.5%和75.0%，埃索美拉唑组与奥美拉唑组不良反应发生率相当且优于雷贝拉唑组。这表明与奥美拉唑和雷贝拉唑相比，以埃索美拉唑为基础的四联疗法疗效更为突出。

5.3防治NSAIDs的不良反应NSAIDs相关性胃肠黏膜损伤的发病率也随之呈上升趋势［21］。NSAIDs可抑制前列腺素( PG)的合成，从而破坏黏膜屏障，使黏膜防御修复功能受损并拮抗血小板凝集，进而引发糜烂、溃疡、出血、穿孔等损伤。其中胃酸是一个非常重要的因素，因此控制胃内酸度同时保护修复黏膜屏障是治疗这类疾病的关键。

欧洲于2006年9月批准埃索美拉唑用于治疗NSAIDs引起的胃肠道不良反应，以及预防长期使用NSAIDs人群消化性溃疡。研究表明，对于需要长期使用NSAIDs治疗的人群，伴随使用埃索美拉唑能够通过抑制泌酸而预防胃黏膜发生病变，同时减少促凋亡信号的传导，并通过其独特的抗氧化机制增强细胞的增殖和修复能力［5］。

5.4应激性溃疡目前应激性贵疡层的发病机制尚不清楚，黏膜屏障损伤和胃酸分泌过多可以导致胃和十二指肠近端弥漫性浅层黏膜损伤和离散性溃疡，这反过来又可导致胃肠出血和穿孔。如能有效控制胃酸分泌和胃腔内酸度，就能在某种程度上控制并治疗胃黏膜在应激状态时的病理改

变［22］。

目前尚缺乏PPIs与H2受体拮抗剂在应激性溃疡预防方面的大样本随机对照试验研究，但总体数据显示，在应激性溃疡的预防方面，包括埃索美拉唑在内的PPI更被优先考虑使用。

5.5抗肿瘤研究肿瘤细胞代谢活跃，而由于肿瘤组织内部的无序血管发育和沃伯格效应，细胞进行无氧糖代谢产生大量H+。恶性肿瘤细胞细胞膜上的V型ATP酶表达数量增多，这是一种极度活跃的质子泵，可将肿瘤细胞内产生的大量H+外排从而自行解毒，同时这也导致其胞外微环境pH梯度紊乱而呈酸性［24］。而这种酸性微环境为肿瘤细胞对抗化疗药物及发生转移入侵提供了有利条件。对于大多数人类癌症，以抑制肿瘤细胞胞外酸化为机制的治疗方案都有较好的疗效。

6　总结与展望

目前对于埃索美拉唑的药理学、药代动力学和药效学研究都已相当清晰，同时其合成工艺也日趋成熟。随着2014年埃索美拉唑化合物专利到期，国内厂家开始仿制生产，其价格势必大幅度下降，将更有利于临床上广泛使用。除了抑制胃酸分泌和治疗胃肠道溃疡等酸相关性疾病等作用外，埃索美拉唑在抗氧化、抗炎和诱导肿瘤细胞凋亡等方面的作用正逐步被研究发现，尤其是在抗肿瘤方面的应用，值得更深入地研究探讨。

参考文献:

［1］Rohss K，Lind T，Wilder-Smith C．Esomeprazole 40 mg providesmore effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg，omeprazole 20 mg，pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg，in patients with gastroesophageal reflux symptoms．Eur J Clin Pharmacol，2004，60 ( 8) : 531－539．

［2］Pastoris O，Verri M，Boshi F，et al．Effects of esomeprazo lelevels and mitochondrial oxidative phosphorylation in thegastric mucosa of rats treated with indomethacin［J］．N-S Arch Pharmacol，2008，378 ( 4) : 421－429．

［3］Kedika RR，Souza RF，Spechler SJ．Potential anti-inflammatory effects of proton pump inhibitors: areview and discussion of the clinical implications［J］．Dig Dis Sci，2009，54 ( 11) : 2312－2317

［4］Sachs G，Shin JM，Vagin O，et al．The gastric H，K ATPase as adrug target; past，present，and future［J］．J Clin Gastroenterol，2007，41 ( Suppl 2) : S226－S242．

［5］Fornaia M，Coluccia R，Antoniolia L．et al．Effects of esomeprazole on healing of nonsteroidal anti-inflammatory drug ( NSAID) -induced gastric ulcers in the presence of a continued NSAID treatment: Characterization of molecular mechanisms［J］．Pharmacol Res，2011，63 ( 1) : 59－67．

［6］AbelA，Andersson TB，Antonsson M，et al．Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes ［J］．Drug Metab Dispos，2000，28 ( 8) : 966－972．

［7］Kanazawa H，Okada A，Higake M．et al．Stereospecific analysis of omeprazole in human plasma as a probe for CRPZC 19 phenotype［J］．J Pharm Biomed Anal．2003，30 ( 6) : 1817－1827．

［8］牛春燕，罗金燕，王学勤，等．CYP2C19基因多态性对埃索美拉唑抑酸效应的影响［J］．西安交通大学学报(医学版)，2004，25 ( 5) : 487－489．

［9］杨丽，严宝霞．埃索美拉唑的药动学［J］．中国新药杂志，2004，13 ( 5) : 398－400．

［10］Shi S，Klotz U．Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics［J］．Eur J Clin Pharmacol，2008，64 ( 10) : 935－951．

［11］Hassan-Alin M，Andersson T，NIazi M．et al．A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral dose of 20 mg and 40 mg omeprazole and itstwo optical isomers: S-omeprazole ( esomeprazole) and R-omeprazole，in healthy subjects［J］．Eur J cLin Pharmacol，2005，60 ( 11) : 779－784

［12］Wilder-Smith CH，Rhss K，Nilsson-Pieschl C，et al．Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers［J］．Digestion，2003，68 ( 4) : 184－188．

［13］Rhss K，Wilder-Smith C，Kilhamn J，et al．Suppression of gastric acid with intravenous esomeprazole and omeprazole: results of 3 studies in healthy subjects［J］．Int J Clin Pharmacol Ther，2007，45 ( 6) : 345－54．

［14］Yang H，Li J，Zhao Q，et al．Pharmacokinetics，pharmacodynamics，and safety of esomeprazole injection/infusion in healthy Chinese volunteers: a five-way crossover study［J］．J Gastroenterol Hepatol．2013，28 ( 12) : 1823－1828．

［15］Hasselgren G，Hassan-Alin M，Andersson T，et al．Pharmacokinetic study of esomeprazole in the elderly［J］．Clin Pharmacokinet，2001，40 ( 2) : 145－150．

［16］李兵，林凤．质子泵抑制剂对胃食管反流病的治疗进展［J］．贵州医药，2014，38 ( 10) : 945－947．

［17］Sugimoto M，Furuta T．Efficacy of esomeprazole in treating acidrelated diseases in Japanese populations［J］．Clin Exp Gastroenterol，2012，5: 49－59．

［18］Miner P Jr，Katz PO，Chen Y，et al．Gastric acid control with esomeprazole，lansoprazole，omeprazole，pantoprazole，and rabeprazole: a five-way crossover study［J］．Am J Gastroenterol，2003，98 ( 12) : 2616－2620．

［19］刘文忠，谢勇，成虹，等．第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告［J］．胃肠病学，2012 ( 10) : 618－625．

［20］沈春燕，金仁国．3种方案治疗幽门螺杆菌感染的成本－效果分析［J］．现代实用医学，2012，24 ( 4) : 395－396．

［21］廖日斌，潘旻与，刘晓敏．埃索美拉唑对防治非甾体类抗炎药致胃肠道黏膜损伤的研究进展［J］．医学综述，2011，17 ( 13) : 2030－2032．

［22］饶丹，张勤斌，王嬿，等．埃索美拉唑对体外循环心脏手术应激性溃疡保护作用的临床观察［J］．心肺血管病杂志，2011，20 ( 1)，17－19．

(吴迪编辑)

Review and Research Progress in the Clinical Application of Esomeprazole

ZHANG Xiaokang1，MA Changhan2，BAI Jie3，ZHANG Dajun4*
( 1．Class 16 Grade 2013，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China; 2．Class 22 Grade 2014，Shenyang Medical College; 3．Class 9 Grade 2012，Shenyang Medical College; 4．Department of Chemistry，Shenyang Medical College)

AbstractEsomeprazole is a kind of proton pump inhibitor ( PPI)，Since esomeprazole could provide long-term inhibition of gastric acid secretion and protect gastric mucosa substantially，it is the first-choice drug for acid-related diseases and widely used in the treatment of gastric and duodenal ulcer，gastroesophageal reflux disease ( GERD)，stress ulcer and prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drugs ( NSAIDs) adverse reactions．Esomeprazole also has multiple pharmacological activities such as anti-oxidant，anti-inflammatory and anti-tumor properties．

Key wordsesomeprazole; proton pump inhibitors; digestive system diseases; anti-tumor

收稿日期2015－05－07

通讯作者张大军( 1983—)，男(汉)，讲师．研究方向:抗病毒抗肿瘤药物分子设计与合成．E-mail: zhangdajun2008 @ 126.com

基金项目沈阳医学院大学生科研课题( No．20141039)

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.01.018

中图分类号R975

文献标识码A

文章编号1008－2344( 2016) 01－0051－04