趋化因子受体CXCR1/CXCR2与三阴乳腺癌的研究进展

赵晓婷，王翠芳，孙洁

( 1．沈阳医学院基础医学院2014级病理学与病理生理学专业研究生，辽宁沈阳110034; 2．沈阳医学院附属中心医院病理科)



趋化因子受体CXCR1/CXCR2与三阴乳腺癌的研究进展

赵晓婷1，王翠芳2*，孙洁2

( 1．沈阳医学院基础医学院2014级病理学与病理生理学专业研究生，辽宁沈阳110034; 2．沈阳医学院附属中心医院病理科)

摘要乳腺癌是第1个被证实由肿瘤干细胞分化而来的肿瘤。乳腺癌免疫表型分型有一种亚型是三阴乳腺癌，其病因及发病机制尚不明确。研究发现，白细胞介素8趋化因子及其受体CXCR1/CXCR2能够刺激乳腺肿瘤干细胞的复制，与肿瘤的复发和转移密切相关。三阴乳腺癌的发病机制、临床病理学特征和分子表型特征等、CXCR1/CXCR2与三阴乳腺癌的关系值得探讨。

关键词CXCR1; CXCR2;三阴乳腺癌

三阴乳腺癌( triple-negative breast cancer，TNBC)被认为是一种独立的临床病理类型，具有侵袭性强，转移率、复发率、死亡率较高以及预后差的特点，由于TNBC对大多数内分泌治疗及针对Her2过表达和雌孕激素受体表达阳性的乳腺癌的靶向治疗不敏感，故治疗手段极其受限。近年来发现趋化因子受体CXCR1/CXCR2与乳腺癌的发生发展相关以及在肿瘤的发生、发展和转移等各个阶段都发挥重要作用。因此，深入研究CXCR1/CXCR2与TNBC的关系，探究TNBC的发病机制、寻找其靶向药物、改善临床预后等对于提高患者的生存率至关重要。

1　 TNBC的研究现状

1.1 TNBC的概述及发病因素乳腺癌是一种高度异质性疾病，是女性死亡最常见的恶性肿瘤之一。2006年Bryan等［1］首次明确提出TNBC，是指在乳腺癌组织中的免疫组化染色中，雌激素受体( estrogen receptor，ER)、孕激素受体( progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体( human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均阴性表达的乳腺癌。

虽然TNBC的病因及发病机制尚未明确，但是研究表明有些危险因素会导致TNBC的发生。其发生与患者年龄、种族、社会经济地位等密切相关。国外学者报道TNBC约占所有乳腺癌患者的15%［2］，国内袁中玉等［3］报道，TNBC达到23.8%～25.0%。TNBC多见于非洲，非洲裔美国绝经前年轻女性(高达50%)、BRCA1基因突变携带的妇女、初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短、体重指数及腰臀比高的女性。如果在哺乳期抑制泌乳也会使发病风险增加［4］。

1.2 TNBC的临床病理学特征中国人TNBC的临床特征主要为患者发病年龄小、肿块较大、组织学分化差、淋巴结转移率高、有乳腺癌家族史［5］。Liedtke等［6］的研究也证实了TNBC患者复发、转移和死亡主要发生在前3年，而非TNBC的远处转移率则随时间推移逐渐升高。因此TNBC的远处转移风险明显高于非TNBC，以内脏及软组织转移多见，如肺、肝脏。研究显示58.0%的TNBC出现肺转移，其危险性是非TNBC的4.5倍。此外，TNBC也较易发生淋巴结转移，直径较小的肿瘤淋巴结转移阳性率较高［7］。

TNBC病理组织学类型主要是Ⅲ级浸润性导管癌，此外髓样癌、大汗腺癌、化生性癌、神经内分泌癌等少数类型约占TNBC的10%，占乳腺癌的1%左右［8］。相对于非TNBC，TNBC肿瘤的组织学分级高，侵袭能力强，核分裂活跃，核浆比增大，癌细胞呈巢状、片状分布，推进式生长，缺乏腺管样结构，常可见中央坏死区域并纤维化，有较多的淋巴细胞浸润［9］。

1.3 TNBC的分子表型特征近年来，有许多研究表明，乳腺的分子亚型为患者预后提供相对可靠的证据［10－11］。了解乳腺癌的分子亚型，有利于准确判断预后并指导临床个体化治疗。2000年Perou等［12］通过cDNA微阵列技术将乳腺癌分为导管A型、导管B型、HER-2型( HER-2+)、基底细胞样型和正常乳腺样型5个亚型。目前被较为广泛使用的进行乳腺癌分子分型的免疫组织化学检测指标为:管腔A型: ER和(或) PR阳性、HER2阴性、Ki-67阳性指数＜14%;管腔B型: ER和(或) PR阳性、HER2阳性和(或) Ki-67阳性指数≥14%; HER2过表达型: ER阴性、PR阴性、HER2阳性;基底细胞样型: ER阴性、PR阴性、HER2阴性、CK5/6和(或) EGFR阳性;未分类型: ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR均阴性［13－14］。临床多数采用免疫组织化学法对乳腺癌进行分子分型［15］，但是因肿瘤组织的异质性高会导致不同部位的肿瘤组织表现出不同的结果［16］。因此免疫组织化学方法尚不能完全取代基因芯片技术对乳腺癌进行分子分型，但会起到一个互补作用。此外，与TNBC相关的标志物还有P63、血管内皮生长因子、神经生长因子受体、波形蛋白、巢蛋白等，其研究报道不一，因此寻找可靠的分子标志物，可细致、准确地对其进行分型，对提高预后判断准确性，改善预后具有重要意义。

2　 CXCR1/CXCR2的结构和功能

CXCR1和CXCR2属于趋化因子CXC家族受体，具有75%的高度相似序列，但是在胞内、胞外的环路及氨基端羧基端的序列不同［17］。CXCR1 和CXCR2基因都定位于2q35，CXCR1包含2个外显子和1个长约1.7 kb的内含子，有4 149个碱基对。CXCR2包含3个外显子和2个3 kb、5.4 kb的内含子，有11 964个碱基对。

CXCR1/CXCR2属于G蛋白偶联的7次跨膜受体，其主要功能是当两者结合后，通过G蛋白变构激活下游的效应分子进行信号转导，介导细胞发生迁移、脱颗粒等一系列生物学效应，在调节局部炎症反应、细胞发育、新生血管生成和对组织细胞及肿瘤细胞的趋化等方面发挥重要功能。

3　 CXCR1/CXCR2与肿瘤的关系

3.1 CXCR1/CXCR2与肿瘤发生的关系肿瘤的发生是一个多步骤、多阶段和多基因参与的复杂过程，是细胞生长与增殖的调控发生严重紊乱的结果。其中CXCR1/CXCR2与其配体IL-8结合后可以引起中性粒细胞的迁移，参与机体防御反应;中性粒细胞的大量增加及其介导的损伤又使趋化因子高表达或使其他类型的趋化因子及其受体表达增加，从而产生更为广泛的组织损伤，增加癌变概率。Wang等［18］等发现，CXCR2在食管鳞状细胞癌中的表达量明显高于邻近组织。Ivarsson等［19］报道在多数上皮性卵巢癌标本中有CXCR1和CXCR2表达。Backhed等［20］发现在大多数的胃黏膜细胞上均有CXCR1和CXCR2表达。

3.2 CXCR1/CXCR2与肿瘤血管新生以及转移的关系研究表明CXCR1和CXCR2的配体IL-8是一种促血管因子，其通过自分泌或旁分泌调节病理性血管生成［21－23］。研究证实CXCR1在人类微血管内皮细胞上高表达，CXCR2中度表达［24］。CXCR1/CXCR2在多种肿瘤细胞表面表达，通过影响肿瘤细胞的存活，刺激肿瘤细胞生长和血管形成等方式，促进肿瘤的生长。

4　 TNBC与CXCR1/CXCR2　的关系

美国密歇根大学综合癌症研究中心的科学家最新研究发现了乳腺肿瘤干细胞与炎症的新关联，进而在肿瘤干细胞表面鉴定出了CXCR1受体，它在组织发生损伤或者炎症反应刺激下能够促进乳腺肿瘤干细胞生长。现在治疗癌症仍然主要通过放疗、化疗、手术、免疫疗法，但是都不能从根本上治愈，原因就在于肿瘤干细胞能够导致疾病复发。未来应用CXCR抑制剂抑制CXCR1/CXCR2信号传导通路，降低肿瘤干细胞的活性，抑制肿瘤的生长与复发，将成为相关研究的热点。最近，也有文献报道CXCR2在小鼠乳腺肿瘤的生长、血管生成及转移中具有重要作用。但是CXCR2调节肿瘤生长及转移的具体机制尚未阐明。所以，确定TNBC与CXCR1/CXCR2的关系及发生机制并开发新的肿瘤干细胞靶向治疗来改善TNBC临床预后以提高患者的生存率是至关重要的。目前尚无文献报道CXCR1/CXCR2在TNBC的表达的研究。

5　小结与展望

尽管影响乳腺癌发生、发展及转移的因素多种多样，但趋化因子及受体的相互作用对乳腺癌进程的影响日益受到国内外研究者们的重视，而且已经取得了一系列令人瞩目的成果。研究TNBC的治疗任重而道远，寻找针对TNBC的靶向药物以提高患者的生存率是至关重要的，相信凭借研究者们坚持不懈的努力，问题终将得到解决，能给TNBC患者带来更大的希望。

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(文敏编辑)

The Research Progress in Chemokine Receptors CXCR1/CXCR2 and Triple-negative Breast Cancer

ZHAO Xiaoting1，WANG Cuifang2*，SUN Jie2
( 1．Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China; 2．Department of Pathology，The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College)

AbstractBreast cancer is the first solid tumor to be identified as a case derived from cancer stem cells．A subtype of breast cancer immune phenotype is triple-negative breast cancer，its etiology and pathogenesis are unclear．It was reported that IL-8 and its receptor CXCR1/ CXCR2 were able to stimulate the replication of breast cancer stem cells，which were closely related to tumor recurrence and metastasis，The pathogenesis，clinical pathology and molecular biology of triple-negative breast cancer，the relationship between CXCR1/CXCR2 and triple-negative breast cancer are worth discussing．

Key wordsCXCR1; CXCR2; triple-negative breast cancer

收稿日期2015－10－12

通讯作者王翠芳( 1961—)，女(汉)，主任医师，教授，硕士生导师，研究方向:肿瘤病理诊断与鉴别诊断和肿瘤发病机制．E-mail : sywcf321@ sohu.com

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.04.015

中图分类号R737.9

文献标识码A

文章编号1008－2344( 2016) 01－0041－03