骨髓增生异常综合征输血依赖患者铁代谢状况分析

陈　梅，顾　俊，陆弘逾，徐　玲

(同济大学附属杨浦医院血液内科，上海 200090)



骨髓增生异常综合征输血依赖患者铁代谢状况分析

陈梅，顾俊，陆弘逾，徐玲

(同济大学附属杨浦医院血液内科，上海 200090)

摘要：目的探讨骨髓增生异常综合征(MDS)输血依赖患者铁代谢情况。方法选择38例MDS患者，按就诊前是否接受红细胞输注分为研究组(接受红细胞输注者20例)和对照组(未接受红细胞输注者18例)，按血清SF值高低将MDS患者分为<500 ng·mL-1和≥500 ng·mL-12个亚组。比较各组SF、血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、血清未饱和铁(UIBC)、铁饱和度(TS)及部分肝功能指标改变。结果SF、SI、TS在研究组显著高于对照组，而UIBC在研究组显著低于对照组(均P<0.001)。不论在研究组还是对照组，SF≥500 ng·mL-1的患者在SI、UIBC、TS、细胞外铁染色增高比例均与SF<500 ng·mL-1患者的差异有统计学意义(均P<0.001)，且SF≥500 ng·mL-1的患者出现ALT、AST增高(P<0.01)。结论MDS输血依赖可致铁过载，SF值>500 ng·mL-1时可导致肝功能损害，因此应联合各项指标合理评估MDS患者铁代谢的状况进行治疗。

关键词：骨髓增生异常综合征； 输血； 铁代谢

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞疾病，主要表现为血细胞减少相应的临床症状，早期表现为贫血，之后超过40%的患者需进行红细胞输注的治疗，并有相当一部分患者最终为输血依赖，而过度频繁的输血最终将导致继发性铁过载，并可能造成心、肝等重要脏器功能不全甚至衰竭，患者生存期缩短，病死率增加[1-2]。输血依赖患者铁过载的主要原因包括铁代谢相关基因突变、贫血肠道代偿性铁过度吸收、红细胞输注等[3]。本研究分析20例MDS患者铁代谢状况，以期为临床治疗提供帮助。

1对象与方法

1.1研究对象

选择就诊于同济大学附属杨浦医院的MDS患者38例为研究对象。纳入标准：1)符合2001年WHO提出的诊断标准[4]；2)有完整血清铁蛋白(SF)等铁代谢检测结果，并有完整的输血史；3)对本项研究知情同意。排除标准：1)输血史不明确；2)已合并多脏器功能损伤。依照1997年MDS国际预后积分系统(IPSS)将MDS患者进行危险度分组，其中低危组6例，中危组Ⅰ组6例，中危组Ⅱ组8例，高危组18例。所有患者按就诊前是否接受红细胞输注分为2组，接受红细胞输注20例为研究组，未接受红细胞输注18例为对照组。按血清SF值高低将MDS患者分为<500 ng·mL-1和≥500 ng·mL-12个亚组。

1.2检测方法

1.2.1血清SF和血清铁四项

SF采用放射免疫法检测。血清铁四项中血清铁(SI)和总铁结合力(TIBC)采用亚铁嗦比色法测定。血清未饱和铁(UIBC)=TIBC-血清SI，铁饱和度(TS)=血清SI×TIBC×100%。

1.2.2细胞化学铁染色

采用普鲁兰染色法对细胞外铁、铁粒幼红细胞进行染色。其中细胞外铁依照含铁量的多少分为五级。1)无粒：无铁颗粒可见；2)+：有少数铁颗粒或偶见少数铁颗粒；3)：有较多的铁颗粒或小珠；4)：有较多铁颗粒、小珠或小块；5)：有很多铁颗粒、小珠并有很多小块。铁粒幼红细胞：在油镜下分别计数100个中幼和晚幼红细胞，计算铁颗粒阳性细胞比例。

1.2.3骨髓组织铁染色

采用普鲁兰染色法。镜下铁颗粒含量及强度分级标准参照文献[5]。1)0：无可染铁存在；2)+：间质中少量散在蓝色颗粒和(或)巨噬细胞的胞质有蓝色颗粒；3)：间质中和巨噬细胞胞质中较多蓝色颗粒或小珠；4)：间质中及巨噬细胞胞质内蓝色颗粒、小珠或小团块分布广泛；5)：除散在蓝色颗粒、小珠外，还可见小团块成堆分布。

1.3统计学方法

采用SPSS15.0软件进行统计学分析。计量资料采用中位数+四分位数间距(P25～P75)表示。2组非正态分布资料间的比较采用K-W秩和检验，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1MDS患者一般资料分析

研究组20例，其中男13例，女7例，平均年龄(46.89±5.46)岁；对照组18例，其中男10例，女8例，平均年龄(47.70±6.68)岁。2组性别(χ2=0.353，P=0.552)、年龄(t=0.612，P=0.754)比较差异无统计学意义。研究组红细胞输注量1～20 U之间的患者8例，红细胞输注量>20 U者12例。

2.2铁代谢检测结果

1)SF、SI、TS在研究组显著高于对照组，而UIBC在研究组显著低于对照组(均P<0.001)，其余铁代谢相关指标比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

2)以SF=500 ng·mL-1为临界在2组中分别进行亚组比较，结果发现SF≥500 ng·mL-1的患者SI、UIBC、TS、细胞外铁染色增高比例不论在研究组还是对照组均与SF<500 ng·mL-1患者的差异有统计学意义(均P<0.001)。并且SF≥500 ng·mL-1组患者肝功能出现ALT、AST增高，比例显著高于SF<500 ng·mL-1组(均P<0.01)。见表2。

3讨论

MDS患者中约80%早期出现贫血，机体可通过肠道代偿性吸收铁以满足造血需要，但是仍有超过40%的患者进展为输血依赖，而机体又缺乏相应的祛铁机制，导致铁过载的发生[6]。目前临床常用监测铁过载的主要指标为血清SF浓度和转铁蛋白饱和度。SF可用来粗略估计总铁负荷，但测定值受感染、炎症、肿瘤、过量饮酒、口服避孕药等其他因素影响，因此需要反复监测减少以外在因素造成的干扰，而转铁蛋白饱和度在诊断铁过载时可作为SF的补充[7]。一般情况下，铁在血清中一般与转铁蛋白结合，但是当铁负荷增加时，则可能超出两者的结合能力，血清中非转铁蛋白结合铁及细胞内的铁开始增加，这些游离铁具有较强的氧化性，产生过氧化物，攻击细胞膜和线粒体、溶酶体膜等细胞器，导致膜稳定性降低、细胞肿胀、水解酶释放，最终导致一些脏器细胞出现自溶等病理生理改变。

本研究发现，MDS输血依赖患者较未接受红细胞输注的患者SF值明显增加，提示MDS输血依赖后可致铁过载。血清铁四项、细胞化学铁染色与骨髓组织铁染色可不同程度地反映输血依赖患者铁负荷过多，对铁过载的诊断具有一定的辅助作用。此外，本研究还发现MDS患者发生铁过载的早期，心脏并不如肝脏功能异常明显，肝脏受累最早。Konen等[8]采用MRIT2技术同时检测铁过载患者心脏和肝脏的含铁量后发现，铁在心脏沉积较肝脏需更长时间及更多红细胞的输注，SF值>500 ng·mL-1组的MDS患者更易出现肝功能异常，表现为ALT、AST、GGT明显增高，这表明SF值在500 ng·mL-1以上时，机体内过量沉积的铁即可影响肝脏、心脏等重要脏器的功能，本研究结果与之类似。肝脏是铁过载首先受累的器官，由于肝细胞是机体最主要的储铁细胞，铁过载时导致细胞内游离铁过多，破坏细胞膜，导致肝细胞出现严重的病理改变如肝纤维化、肝硬化等。同样的，长时间铁过载也会对心脏产生影响，可出现诸如心肌肥厚、心室扩张、心肌纤维化等病变，但是目前认为输血依赖的MDS患者出现上述心脏症状需10年左右[9]。目前对铁过载后祛铁治疗(ICT)的研究认为，SF值=500 ng·mL-1是否可作为ICT的阈值还需综合考虑患者的铁代谢指标及铁过载所致的临床症状[10]。因此，在临床工作中应联合各项指标合理评估MDS患者铁代谢的状况，选择ICT合适的时机，以期最大限度地改善MDS患者的预后。

综上所述，MDS输血依赖可致铁过载，红细胞不断输注加速铁在机体内的蓄积。SF值>500 ng·mL-1时可率先导致肝功能损害，之后导致心脏等重要脏器功能损害，选取SF值=500 ng·mL-1作为MDS患者ICT的阈值具有一定的临床意义。若部分MDS患者就诊时己出现铁过载的表现，在诊断时应全面评估其铁负荷的情况并进行ICT治疗，未发现铁过载的患者则应定期监测。

参考文献：

[1]Gattermann N,Hofmann W K,Meessen A,et al.Myelodysplastic syndromes:aspects of current medical care and economic considerations in Germany[J].Onkologie,2008,31(8/9):477-484.

[2]Estephan F,Tiu R V.Current and novel therapeutic approaches in myelodysplastic syndromes[J].J Community Support Oncol，2014，12(7):236-249.

[3]Delforge M,Selleslag D,Triffet A,et al.Iron status and treatment modalities in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes[J].Ann Hematol,2011,90(6):655-666.

[4]肖志坚，郝玉书.骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准[J].中华内科杂志，2002，41(12)：57-59.

[5]Hyun B H,Gulati G L,Ashton J K.Bone marrow examination:techniques and interpretation[J].Hematol Oncol Clin North Am,1988,2(4):513-523.

[6]Steensma D P.Myelodysplastic syndromes:diagnosis and treatment[J].Mayo Clin Proc,2015,90(7):969-983.

[7]Goldberg S L,Chen E,Corral M,et al.Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes among United States Medicare beneficiaries[J].J Clin Oncol,2010,28(17):2847-2852.

[8]Konen E,Ghoti H,Goitein O,et al.No evidence for myocardial iron overload in multitransfused patients with myelodysplastic syndrome using cardiac magnetic resonance T2 technique[J].Am J Hematol,2007,82(11):1013-1016.

[9]Somani N.Myelodysplastic syndromes:a challenging disease for patients and physicians[J].J Assoc Physicians India,2012,60:107-108,113.

[10]Kühne F,Mittendorf T,Germing U,et al.Cost of transfusion-dependent myelodysplastic syndrome (MDS) from a German payer's perspective[J].Ann Hematol,2010,89(12):1239-1247.

(责任编辑：钟荣梅)

Iron Metabolism Status in Transfusion-Dependent Patients with Myelodysplastic Syndrome

CHEN Mei,GU Jun,LU Hong-yu,XU Ling

(DepartmentofHematology,YangpuHospitalAffiliatedtoShanghaiTongjiUniversity,Shanghai200090,China)

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the iron metabolism status in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsA total of 38 patients with MDS were selected in this study,including 20 patients who received red blood cell transfusion before visiting doctors (study group) and 18 patients who did not receive red blood cell transfusion before visiting doctors (control group).According to the levels of serum ferritin (SF) level,these patients were divided into two subgroups:<500 ng·mL-1and ≥ 500 ng·mL-1.Levels of SF,serum iron (SI),total iron binding capacity (TIBC),serum unsaturated iron (UIBC) and iron saturation (TS) and changes in liver function markers were determined in all patients.ResultsCompared with control group,SF,SI and TS increased but UIBC decreased in study group (P<0.001).There were significant differences in SI,UIBC,TS and increased proportion of extracellular iron staining between patients with SF ≥ 500 ng·mL-1and patients with SF<500 ng·mL-1(P<0.001).Moreover,levels of ALT and AST increased in patients with SF≥500 ng·mL-1(P<0.01).ConclusionTransfusion dependence leads to iron overload and SF values>500 ng·mL-1results in liver damage in patients with MDS.Therefore,the treatment should be performed according to the iron metabolism status assessed by the combination of various indicators in patients with MDS patients.

KEY WORDS：myelodysplastic syndrome; blood transfusion; iron metabolism

收稿日期：2015-09-06

基金项目：上海市卫生局面上项目(20134443)。

作者简介：陈梅(1968—)，女，本科，副主任医师，主要从事血液内科学的研究。

中图分类号：R551.3

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0001-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.001