针灸治疗胃黏膜损伤中枢调控机制的研究

向娟,陈果,李飞,向丽婷,陈瑛,于隽,杨舟,彭亮



针灸治疗胃黏膜损伤中枢调控机制的研究

向娟,陈果,李飞,向丽婷,陈瑛,于隽,杨舟,彭亮

(湖南中医药大学针灸推拿学院,长沙 410208)

从中枢调控方面阐述了针灸对胃黏膜损伤修复的可能机制,提出了孤束核是损伤修复的初级调控中枢,起到信息汇集、整合作用。另外,提出神经调节是损伤修复的主要调节机制,此外,内分泌、免疫、体液调节也参与调控,胃黏膜的修复是中枢神经、神经-内分泌-免疫网络及神经-体液综合调控的机制。

针灸疗法;胃黏膜损伤;孤束核;中枢调控机制

胃黏膜损伤是指由吸烟、饮酒、药物、暴饮暴食等理化因素或细菌、毒素刺激等所致,是导致急慢性胃炎或胃溃疡等消化系统疾病的主要病理生理学环节[1-3]。临床主要表现为胃黏膜充血、水肿、糜烂、坏死、脱落、浅表溃疡形成,是全球性多发病,发病率占人口的10%～20%,其发病率有逐年上升的趋势[4-5]。现代研究认为,胃黏膜损伤的产生多由于Hp、胃酸、胃蛋白酶、反流的上部小肠液等攻击性因素与胃黏膜屏障和胃黏液屏障等防御性因素之间平衡失调造成[6-7]。目前关于针灸治疗胃黏膜损伤性疾病的临床、实验研究颇多[8-13],并已证实针灸足三里、内关、中脘、梁丘等穴对治疗胃黏膜损伤疗效甚佳[14-16],而其疗效作用机制研究也颇多[17-20],现从中枢调控机制方面将针灸对胃黏膜损伤修复作用的实验研究综述如下。

1 神经调节为主,体液、内分泌、免疫等综合调节作用

临床、实验研究均已证实针刺胃经穴位对胃功能具有良好的调节作用。这种调节作用的发挥主要是通过神经途径实现的。此外,体液、内分泌、脑肠肽及其他细胞因子等也发挥一定的作用。这些因素相互作用、相互影响,共同协调完成胃经穴位针刺对胃功能的调节作用。

1.1 神经调节是胃黏膜修复的主要调节机制

迷走神经是胃的主要调控神经,NTS主要通过迷走神经传递胃肠道的机械和化学信号。迷走神经含有传入、传出纤维,来自胃的机械、化学刺激通过传入纤维将感觉信息传入迷走神经中枢——孤束核,传出纤维则将CNS的信号传入胃内,从而调控胃的感觉、运动和分泌功能。

1.1.1 调节肽类神经递质

研究表明[21],针灸对肽类神经递质有调节作用。肽类神经递质分为内源性阿片肽、P物质、胆囊收缩素、生成抑素、血管加压素和缩宫素等。传入信息通过神经通路刺激内源性神经递质神经肽的释放,特别是内源性阿片肽、脑肠肽中的胃泌素、胃动素等物质介导针灸对胃肠功能的调整作用;针刺还可提高血管活性肠肽在胃壁和迷走背核复合体中的表达,从而舒张胃肠道平滑肌,调整胃动力[22]。易受乡等[23]研究针刺足阳明经穴对胃运动的调整作用是否与脑肠肽有关,发现针刺足三里穴既使胃窦P物质升高,又使延髓胃动素含量升高。另有证据表明,经穴信息可能直接或间接地传入中枢神经系统,并通过重塑神经元活动模式(可塑性)达到某些治疗效果。并提出突触可塑性[24]是针灸或其他外周刺激影响中枢系统的一条细胞途径[25]。综上,针刺对胃黏膜修复作用主要通过神经调控来实现。

1.1.2 促进c-fos表达

c-fos表达可能是神经元被刺激激活的一种标志。可用于分析中枢神经系统的神经元受到外周刺激后的活动变化[26]。闫丽萍等[27]研究发现,经电针胃病方治疗后延髓和下丘脑中c-fos阳性细胞个数明显增多。同时参照大鼠脑图谱,c-fos阳性细胞在延髓的孤束核、三叉神经背核及背侧网状亚核等核团和下丘脑背外侧区表达较多。李江山等[28]研究发现,电针刺激四白,FOS阳性细胞的数量在孤束内侧亚核内有显著的差异。

1.2 神经-内分泌-免疫调节机制

1.2.1 血管脑肠肽(VIP)在胃黏膜防御性保护中的作用

VIP作为重要的脑肠肽,在中枢神经系统和胃肠道中有广泛的分布,它不仅存在内分泌和旁分泌细胞,发挥激素和局部递质作用,也存在于内源性和外源性神经元,起到神经递质的作用[29]。有研究证实,VIP能抑制胃黏膜的重要损伤因子内皮素(ET)的释放[30],并具有调节NO和ET分泌的作用,参与对胃黏膜损伤的保护作用。丁允闵等[31]发现,电针足三里穴可影响中枢神经系统VIP神经元转运和释放VIP,提高胃黏膜损伤大鼠胃壁肌层及DVC区VIP免疫反应性。高巍等[32]在“电针对胃经-脑肠肽-免疫网络的调节机制”研究中发现,针刺足三里穴在提高正常大鼠和免疫抑制模型大鼠的细胞免疫功能和红细胞免疫黏附功能的同时,还能引起多种脑肠肽的变化,提示针刺对神经-内分泌-免疫网络具有调节作用。这些脑肠肽又作为调节因子,对全身免疫系统发生影响,同时免疫网络之间、调节因子之间也存在着相互调节和制约,形成一个复杂、有机的网络体系,从而实现针刺对机体的双向性良性调衡作用。

1.2.2 胆碱能抗炎通路调节机制

研究发现[33],在中枢神经系统与免疫系统之间存在一条具有拮抗炎症反应作用的通路,该通路由迷走神经、乙酰胆碱及受体所构成,称为胆碱能抗炎通路[34]。胆碱能抗炎通路是神经-免疫调节通路,它的激活可以有效减少多种促炎因子的释放,对全身和局部炎症均具有明显的抑制作用,为调节因子功能和炎症反应提供了可能的有利途径[35]。胆碱能抗炎通路是一种内源性的神经反馈调节机制,首先,中枢接收到机体受到的免疫刺激的信息,然后将信号投射到各迷走神经核团,激活传出迷走神经纤维,从而引起外周神经末梢释放Ach,经过一系列细胞内信号传导途径而减少免疫细胞多种促炎细胞因子的释放,达到抑制炎症反应[36]。吴红金等[37]发现,电针足三里等穴能抗大鼠急性炎症性内脏痛,促进肠蠕动,提示可能与胆碱能抗炎通路激活,外周迷走神经的活动增强有关。

1.3 神经-体液调节机制

联合分析发现针灸对胃黏膜保护可能还通过中枢神经系统调控外周体液因子来实现。EGF是一种能抑制胃酸分泌,促进上皮增殖、组织修复和细胞保护作用的内源性物质,TGF-a是EGF家族中另一参与胃黏膜损伤后修复的主要调节肽,参与调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤的修复,是维持黏膜完整性的重要介质,被称为“黏膜完整肽”。刘密等[38]研究证实预先艾灸足三里、中脘、脾俞、胃俞等穴可上调应激性胃黏膜损伤大鼠胃黏膜EGF、TGF-a的含量及RGFR表达,促进胃黏膜细胞的增值修复,冀来喜等[39]研究也发现电针“胃病方”可使EGFR mRNA表达上调,经逆转录来增加EGFR的表达,同时,也使EGF的含量增加,从而使EGF与EGFR结合得以加强,促进胃黏膜上皮细胞DNA合成、分裂及细胞增殖,促进了上皮组织的修复。此外,血液中NO的升高与胃黏膜中ET下降引起的血流增加,使更多的EGF与EGFR结合成为可能。前列腺素(PDs)、NO是最基本的重要介质,几乎影响黏膜防御的每一种成分,抑制酸分泌,促进黏液和胃酸分泌,升高胃黏膜血流量(GMBF),促进溃疡愈合。阳仁达等[40-41]研究表明针刺足阳明经穴可升高实验兔胃黏膜一氧化氮、NOS含量,减低胃黏膜损伤指数,表现出良好的胃黏膜保护作用。同时还可升高其血浆及胃黏膜PGE2含量。

2 孤束核是胃黏膜损伤修复的初级调控中枢

孤束核(nucleus tractus solitarii,NTS)作为内脏感觉核,是除盆腔脏器外的内脏初级感觉传入的低级中枢,接受Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经的一般和特殊的内脏传入纤维。生理学研究表明,NTS不仅是内脏感觉的中继站,同时也是心血管反射、吞咽和胃肠反射的初级调节中枢。来自胃的各种机械和化学信号及伤害性刺激均主要通过迷走神经的感觉纤维上传,终止于NTS的内侧亚核、背侧亚核、连合亚核和胶状质亚核[42]。NTS中广泛分布着促甲状腺激素释放激素、5羟色胺等多种神经递质、调质及其受体[43-45],均参与对胃肠功能活动(胃运动、胃分泌)的调节作用。NTS既是接受内脏伤害性传入信息的部位,也是脑内产生抗伤害性作用的核团之一[46]。有文献报道,NTS参与室旁核加压素能神经元对大鼠胃缺血、再灌注损伤的调控作用。此外,NTS是针刺和内脏(胃)伤害性刺激传入的共同的信息汇集、整合中枢[47-49]。实验研究表明,NTS内注射胆碱能M受体阻断剂阿托品,可削弱电针对胃黏膜损伤的保护作用[50];针刺足三里可能通过抑制NTS内侧亚核和连和亚核SP的释放[51],使NTS内神经元放电频率显著增加[52],对胃的功能活动产生兴奋作用。此外,电针四白穴对大鼠胃肌电快波峰簇数有明显的兴奋作用,电解损毁孤束核后其兴奋效应明显减弱,假损毁NTS后电针四白穴对大鼠胃肌电的兴奋作用不受影响[53-54];王述菊等[55]研究证实,针刺内关对不同胃运动状态的模型大鼠NTS神经元活动均有明显的激活作用,针刺内关对胃功能的调节作用以促进胃运动为主。并得出针刺内关对胃运动的这种调节作用可能是通过激活延髓内与内脏传入信息相关的中枢核团神经元而实现的。这些研究成果说明,孤束核在调节胃功能,保护胃黏膜上起到至关重要的中枢信息整合作用。

3 小结

综上所述,接收来自胃迷走神经传入纤维的感觉信息主要在初级调节中枢孤束核进行汇聚、整合,再由孤束核进行信息处理后经传出纤维传至胃,调节胃功能,促进胃黏膜修复。在整个信息传递通路中以神经调节为主,同时还有神经-内分泌-免疫网络、神经-体液调节共同作用,通过抑制胃酸分泌,升高胃黏膜血流量,促进上皮增殖、组织修复和细胞保护作用。

4 讨论

随着人们生活节奏加快、生活及工作等压力增大、生活及饮食不规律等各种原因的影响,胃黏膜损伤性疾病已在临床上占据很大一部分。生活水平的提高驱使人们迫切需要寻求更好的医疗技术治疗疾病。针灸在胃黏膜损伤临床治疗中取得的显著疗效,为了更好地治疗疾病,寻求最佳方法,近些年来针灸治疗胃黏膜损伤的机制已基本被大量的实验研究从不同的层次、角度及不同方面所证实[17-18,56]。无论是中枢调控,还是外周调节,无论是神经通路,还是体液调节,亦或是提高机体免疫功能、调节机体内分泌,均能调节胃黏膜血流量(GMBF),调节胃肠激素和胃的分泌功能,调节胃运动功能,改善胃黏膜屏障的作用。但研究中的不足,有待进一步改善。目前针灸在该领域的研究从整体调节方面研究较多,实验指标多为体液因子或蛋白,对中枢调控机制的研究不够深入、全面。其调节机制错综复杂,对神经、体液、内分泌、免疫等调节的具体通路研究不够细致、具体,不够透彻,还需进一步深入探索。

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Studies on the Central Regulatory Mechanism of Acupuncture-moxibustion Treatment for Gastric Mucosal Injury

410208,

This article provides the possible mechanism of acupuncture-moxibustion repair of gastric mucosal injury from central regulation and puts it forward that the nucleus of solitary tract is the primary regulation center for the injury repair and has the effect of collecting and integrating information. In addition, it is put forward that neural regulation is a main regulatory mechanism for the injury repair and besides, endocrine, immune and humoral regulations participates in the modulation and gastric mucosal repair involves a composite regulatory mechanism in which the central nervous system, neuroendocrine-immune network and neurohumoral regulation take part.

Acupuncture-moxibustion therapy; Gastric mucosal injury; Nucleus of solitary tract; Central regulatory mechanism

1005-0957(2016)12-1484-04

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2016.12.1484

国家自然科学基金项目(81303050);湖南省优秀博士论文资助项目(2014-2016)

向娟(1991 - ),女,2014级硕士生

彭亮(1980 - )男,副教授,Email:match7@163.com

2016-04-20