环磷酰胺联合甲泼尼龙静脉冲击治疗中、重度Graves眼病的疗效

郝海荣, 胡　文, 程　亮, 张　勇, 徐晓文, 俞伟男

(江苏省淮安市第二人民医院 内分泌科, 江苏 淮安, 223002)



环磷酰胺联合甲泼尼龙静脉冲击治疗中、重度Graves眼病的疗效

郝海荣, 胡文, 程亮, 张勇, 徐晓文, 俞伟男

(江苏省淮安市第二人民医院 内分泌科, 江苏 淮安, 223002)

摘要:目的探讨环磷酰胺联合甲泼尼龙静脉冲击治疗中、重度Graves眼病的有效性和安全性。方法将66例中、重度Graves眼病患者随机分为甲泼尼龙冲击组30例和环磷酰胺联合甲泼尼龙冲击组36例。比较治疗前后2组患者的眼征评分、眼部彩超检查结果和不良反应。结果2组患者治疗后CAS评分、眼睑水肿、结膜充血、突眼、视力、复视、球后面积及球后体积等指标均较治疗前有显著改善(P<0.05)。环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗组不良反应发生率显著低于单纯甲泼尼龙治疗组(P<0.05)。结论环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗中重度Graves眼病安全有效。

关键词:环磷酰胺; 甲泼尼龙; 激素冲击治疗; Graves眼病

Graves眼病(GO) 又称甲状腺相关性眼病(TAO), 是一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性自身免疫性眼病。在成年人眼眶疾病中，GO的发病率20%, 占国内外发病率第1位[1]。糖皮质激素(GCs)能够改善GO病情。目前临床上普遍采用《美国甲状腺指南》推荐[2]方案，耐受性好，发生药源性库欣综合征的比例明显低于传统GCs疗法，但仍有诱发致死性肝衰竭的风险[3-4]。本研究在指南推荐的方案基础上，加用小剂量的免疫抑制剂环磷酰胺治疗GO, 现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年1月—2015年6月本院确诊的66例(132只眼)中重度Graves眼病患者作为观察对象，诊断标准根据EUGOGO评分[5]。其中男37例，女29例，年龄为25～61岁。该研究方案通过淮安市第二人民医院伦理委员会同意，所有受试者治疗前都签署之情同意书。纳入标准：符合中重度GO诊断标准[2]。排除标准：近视者、眼眶炎性假瘤、颈动脉海绵窦瘘或硬脑膜动脉海绵窦短路、眼外肌淋巴肿瘤、眼眶原发性肿瘤、眼部转移瘤、颅内肿瘤等疾病。

1.2研究方法

患者随机分成2组。GCs组(n=30, 60只眼)：甲泼尼龙静脉注射，每周1次，连续12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)，总量4.5 g。GCs+CTX组(n=36, 72只眼)：甲泼尼龙静脉注射每周1次，连续12周(前6周250 mg/周，后6周125 mg/周)，总量2.25 g; 环磷酰胺静脉注射每周冲击1次，连续12周(200 mg/周)，总量2 400 mg。2组患者的一般资料无显著差异(P>0.05), 具有可比性，见表1。

1.3疗效评估

1.3.1临床指标检测：入院第2天在禁食8～12 h 的情况下清晨采集空腹静脉血，送至生化及免疫实验室测定空腹血糖、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血尿酸、甲状腺功能、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺受体抗体。

1.3.2眼征的评价：由淮安市第二人民医院眼科医师记录突眼、复视、眼内压、视力等情况；甲状腺相关眼病活动度评分(CAS): 眼球或球后的压迫感、疼痛，眼球向上、下或侧方转动时疼痛，眼睑充血，结膜弥漫充血水肿，结膜水肿，泪阜水肿，眼睑水肿，每项临床表现积1分，最近1～3个月眼球突出度增加2 mm或以上，功能下降，最近1～3个月视力下降，最近1～3个月眼球运动减弱5°或以上。临床活动性分值CAS为各项临床表现积分之和，评分≥4分临床活动期。Graves眼病严重度分级，参照美国甲状腺协会NOSPECS分级标准[6]。中度: NOSPECS 2～3; 重度: NOSPECS 4～6。

1.3.3眼部超声检查：采用美国SEQUOIA512型彩色多普勒超声诊断仪。高频电子线阵扫描，探头频率为7.5～10 MHz。受检者平卧，双眼仰视，轻闭。于眼睑皮肤表面涂以耦合剂，对眼做纵横切扫查，待晶体居于图像中线并清晰显示球后方的眶尖、两侧眶骨回声和视神经断面图，然后冻结图像，以仪器上的电子测量装置测量眼轴、球横径、球尖距、球后软组织周长及面积。

1.3.4骨密度测定：采用法国MEDILINK公司Osteocore Ⅲ型双能X线骨密度测定仪(DEXA), 由指定专人进行操作。测定腰椎2～1和双侧髋关节骨密度。其中测定3个部位：股骨颈、大转子区、转子间。每24 h应用体模进行质控，测量精确度：腰椎1.0%，股骨1.5%。

1.4结局判断

改善标准：NOSPECT评级下降2个等级；突眼减轻；眼内压下降；CAS评分减少；复视减轻；视力改善至少1行(视力表)；眼部超声指标好转。恶化标准：NOSPECT评级增加2个等级；突眼加重；眼内压上升；CAS评分增加；复视加重；视力下降至少1行(视力表)；眼部超声指标增加。

1.5不良反应

观察治疗期间不良反应，主要包括体质量、血压、血糖、血脂谱、骨密度改变、肝功能异常、低血钾以及感染等。骨质疏松定义为T-score≤-2.5，骨量减少为T-score>-2.5～1.0; ALT/AST超过正常值上限2倍者定义为肝功能异常。

1.6统计学分析

采用SPSS 13.0软件包进行统计处理。正态分布的定量变量以均数±标准差表示。非正态分布的定量变量用中位数(范围)表示。两组间正态分布资料比较采用t检验；非正态分布资料采用非参数检验。以P<0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

2结果

2.12组治疗前后眼征比较

2组患者治疗后CAS评分、眼睑水肿、结膜充血、突眼、视力、复视等均较治疗前显著改善(P<0.05), 而眼内压改善不明显。治疗后2组CAS评分、眼睑水肿、结膜充血、突眼、视力、复视均无显著差异(P>0.05), 见表2。

与治疗前比较, *P<0.05。

2.22组治疗前后眼部彩超比较

2组患者治疗后球尖距、球后面积及球后体积等均较治疗前显著改善(P<0.05)，而眼轴、球横径及球后周长改善不明显。治疗后2组球尖距、球后面积、球后体积均无显著差异(P>0.05)，见表3。

与治疗前比较, *P<0.05。

2.32组治疗前后不良反应比较

激素加环磷酰胺组患者治疗后体质量增加、血清胆固醇、甘油三酯水平和ALT/AST升高较单纯激素治疗组显著要低(P<0.05)。激素加环磷酰胺组患者治疗后骨密度下降、继发性高血压、血糖异常及低血钾的发生率显著低于单纯激素组(P<0.05)。2组血清尿酸、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白变化均无显著差异(P>0.05)。单纯激素组有l例患者在随访期间出现肺部感染。激素加环磷酰胺组患者有失眠、焦虑、欣快等症状的患者有6例(16.7%)，而单纯激素治疗组有12例(40%)患者有情绪反应，见表4。

与M组比较, *P<0.05。

3讨论

临床上25%～50%的Graves病患者在病程中会伴发GO，其中以男性多见。本病发病后有66%的轻至中度的患者可以自行缓解，20%眼征无变化，14%的患者眼征继续恶化，其中有3%～5%的病例发展为极重度并危及视力[5]。目前治疗手段有治疗原发病甲状腺功能异常、减轻局部症状、活动期采用免疫抑制剂、稳定期手术治疗等。

本研究在原有指南推荐激素治疗方案的基础上改良静脉冲击的治疗方案，原有甲强龙剂量减半，而增加小剂量的免疫抑制剂环磷酰胺。本研究结果显示，在12周治疗后，本治疗方案疗效与单纯甲强龙冲击临床眼征的改善相似，眼部彩超参数改善程度相似，而欣快、失眠、焦虑等情绪发病率低。同时，低血钾、继发性高血压及血糖异常、肝功能升高的发生率均低于单纯使用激素治疗组。

对于中重度活动性GO患者进行糖皮质激素治疗已成为共识，但对糖皮质激素的给药方式、疗程和剂量等仍存在一些争议。传统的GCs治疗有3种给药途径：口服、局部应用(球后及结膜下)、静脉注射给药。多项开放研究[7-8]提示，口服GCs与手术治疗、眼眶放射等其他治疗方法相比，有33%～63%的患者能获得更好的疗效，尤其是对于那些出现软组织病变、近期眼肌受累和视神经病变的患者。但该种疗法的并发症较多，并且在药物减量期容易出现病情反复。球后及结膜下注射GCs相对于口服和静脉给药而言疗效稍差，并且风险较大，一般不推荐应用。静脉注射GCs是目前循证医学所推荐的最为有效的给药方式，较口服GCs更为有效[6](有效率为80%∶50%)。常用的方法有2种：一种是甲泼尼龙500 mg加入0.9%的氯化钠溶液中静脉注射冲击治疗，隔日1次，连用3次，每4周冲击1次；另一种是甲泼尼龙静脉注射每周冲击1次，连续12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)[3]。研究[7]显示静脉注射GCs疗法的耐受性更好、发生药源性库欣综合征的比率明显低于口服GCs疗法。

研究[9-10]表明静脉使用大剂量GCs，有0.8%患者有诱发致死性肝衰竭的风险，有严重的心血管风险。因此，每个疗程中甲泼尼龙的累积剂量不应该超过8 g[11]。本研究中作者没有观察到严重的肝衰竭及心血管事件发生，这可能与治疗方案中甲强龙累积剂量不足8 g有关。本研究显示，GO患者经过12周4.5 g甲强龙冲击治疗后缓解率为75.0%，而减量加用环磷酰胺后缓解率为83.3%，2组缓解率无显著差异，然而单纯甲强龙冲击组一半的患者仍需要再1个疗程的甲强龙静脉冲击，因此累积剂量极易超过8 g，从而面临着严重肝衰竭及心血管风险可能。而加用环磷酰胺的GO的患者再次冲击治疗时累积剂量只有4.5 g，可以有效避免累积剂量过大引起的副作用。

目前免疫抑制剂治疗GO仍处于探索阶段，研究结果多来自开放性实验，有研究[13-14]表明环孢菌素联合泼尼松龙治疗优于单用其中任何一种疗法。也有研究关于利妥昔单抗、依那西普等治疗GO有效，但是仍然缺少来自临床的严格随机对照研究，故临床一般不推荐。而关于环磷酰胺一种强而有力的免疫抑制剂，多用于自身免疫性疾病，早在1987年以后就陆续有报导用于GO并取得良好效果。鉴于环磷酰胺的众多的副作用，多呈剂量效应关系，因此作者尝试使用小剂量的环磷酰胺联合甲强龙治疗GO，结果显示与单纯使用甲强龙冲击治疗疗效相似，而静脉使用激素的不良反应明显减少，也未出现免疫抑制剂的不良反应如骨髓抑制、肝肾功能损害等。因此该方案是有效安全的治疗方案，且环磷酰胺相比较于利妥昔单抗、依那西普等有着价格低廉的优点，更适合基层医院的应用。

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Efficacy of cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy

HAO Hairong, HU Wen, CHENG Liang, ZHANG Yong, XU Xiaowen, YU Weinan

(DepartmentofEndocrinology,HuaianSecondPeople′sHospital,Huaian,Jiangsu, 223002)

KEYWORDS:cyclophosphamide; methylprednisolone; hormone impact therapy; Grave′s ophthalmopathy

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intravenous cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy. MethodsA total of 66 patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy were randomly divided into methylprednisolone impact therapy group (n=30) and cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group (n=36). Ocular sign scores, ocular Dopplar ultrasound parameters and adverse reactions were compared before and after treatment in both groups. ResultsAfter treatment, the CAS scores, palpebral edema, conjunctival congestion, exophthalmos, eyesight, diplopia, retrobulbar area and volume significantly improved in both groups (P<0.05). Incidence rate of adverse reactions in cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group was significantly lower than that in methylprednisolone group (P<0.05). ConclusionCyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy is effective and safe in treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy.

收稿日期:2015-12-26

通信作者:胡文, E-mail: hyhw787878@163. com

中图分类号:R 771

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-042-05

DOI:10.7619/jcmp.201611013