多发性骨髓瘤干细胞移植术后伴异常蛋白带与疗效和预后的相关性

多发性骨髓瘤干细胞移植术后伴异常蛋白带与疗效和预后的相关性

黄前川综述张新华审校

作者单位：430070 广州军区武汉总医院

关键词：多发性骨髓瘤；干细胞移植术；异常蛋白条带

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是B淋巴细胞恶性克隆性疾病,虽然传统的化疗可以使病情得到一定控制,但很少有患者能够取得完全缓解,更不能治愈。近年来,MM患者采用自体或异体基因造血干细胞移植治疗呈逐年增多趋势,并取得了显著的临床疗效，然而造血干细胞移植术后，患者常常出现不同于初诊类型的新的M蛋白或寡克隆蛋白带，或者初诊M蛋白的迁移率发生了变化，统称为异常蛋白带(abnormal protein band，APB)[1]，这给临床医生对患者的病情判断和疗效评估造成了一定影响，研究发现APB与MM的疗效和预后存在相关性。

1　造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)术后APB的临床特点

完全应答(complete response,CR)是MM治疗的理想状态，在多项对自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)术后获得CR患者的研究发现，APB的发生率显著高于其他低水平应答的患者，进一步采用FISH和PCR方法均未在骨髓和外周血检测到恶性克隆性B细胞或浆细胞，证实这些患者在分子水平取得了完全缓解[2-4]。此外，APB发生率还与患者的总体生存期(overall survival，OS)相关。一项对1 942例MM患者的调查表明，ASCT术后APB的发生率显著高于传统化疗(22.7% vs 1.6%,P<0.001)，所有(128例，6.6%)产生APB的患者OS显著延长(73月vs 38月,P<0.001),其中传统化疗患者有24例，这些患者的OS也较其他未出现APB的传统化疗患者显著延长(49月vs 31月，P<0.01)[5]。类似的研究还见于Natalia Tovar等的报道，他们发现APB与患者显著延长的中位OS(未达到vs 5.2年,P=0.001)相关， APB持续越长则患者的总体生存率越高，并且采用新型药物(硼替左脒等)进行术前预处理可明显提高APB发生率(63%vs 22%，P<0.001)[6],Fernández de等认为新型药物增强了预处理时清除恶性浆细胞的能力，从而促进ASCT术后免疫重建过程中APB的产生[4,7]。

异体造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT) 与ASCT术后APB的特征具有一定相似性，表现在APB与应答程度和预后指标OS也呈正相关，但由于allo.SCT在治疗对象、术前预处理及术后治疗等与ASCT存在明显不同，其APB发生率还有自身特点，突出体现在新诊断MM较复发患者高(60.0% vs 40.5%,P=0.002)，接受同胞供体的患者较无关供体高(57.0% vs 36.7%,P=0.026)，未经抗胸腺球蛋白处理的干细胞移植患者较经抗胸腺球蛋白处理过的患者高(61.8% vs 39.3%,P=0.025)[8]。

2　APB的产生机制

APB的产生机制尚无明确的报道，包括基因测序等一系列分子检测技术，均不能够证明APB是由新出现的B淋巴细胞克隆所产生，或者初诊恶性浆细胞克隆的类型发生了变化[2,7,9]。目前推测APB产生的机制可能有：①寡克隆浆细胞快速扩增机制：骨髓中浆细胞长期生存的场所称作骨髓龛位[10]，正常情况下，抗原刺激新产生的浆细胞对龛位内陈旧浆细胞具有竞争替代作用，从而形成免疫记忆细胞，但是在MM治疗过程中，由于骨髓内的恶性浆细胞被快速彻底地清除，新生的多克隆浆细胞不需要以竞争的方式直接进入龛位内，其中部分快速扩增的浆细胞迅速产生抗体，这些抗体与扩增较慢浆细胞表面FcγRⅡb发生结合(正常浆细胞膜可表达抑制性抗体受体FcγRⅡb)，从而抑制骨髓中这部分浆细胞克隆表达抗体，形成了寡克隆蛋白带[11]；②寡克隆体液免疫应答机制:有学者报道APB与感染和移植物抗宿主疾病相关，认为APB是1种寡克隆体液免疫抗体[12]。在对异体造血干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT)术后患者进行观察后，Schmitz MF等证实发生移植物抗宿主疾病的患者APB呈增高趋势，提示APB可能参与了同种异体的免疫应答[7]。这种寡克隆体液免疫应答与婴儿的早期B细胞发生学特点相似，表现在免疫系统尚未发育成熟，尤其是T细胞不能有效调控体液免疫，从而导致寡克隆免疫球蛋白的产生 。

3　APB的临床意义

国内外均有研究认为APB是MM预后良好的指标，出现APB意味着对治疗产生强烈应答，恶性浆细胞被显著抑制，这些患者有着显著延长的无事件生存期和总体生存期[4-7]，甚至有文献报道APB可能参与了抗骨髓瘤的免疫应答，因为APB对骨髓瘤复发抗原MAGEA4和热休克蛋白60存在抑制作用[13]。虽然APB是患者体内新出现的M蛋白带或寡克隆蛋白带，但各种检测并未发现新的MM相关恶性浆细胞，相反骨髓多克隆B淋巴细胞却呈现增加[14]。此外，经治疗完全缓解的MM患者在复发前APB就会消失[10]，这些现象均表明在MM病程和治疗中，恶性浆细胞和多克隆B淋巴细胞存在竞争抑制，APB的出现是免疫重建的标志，患者将有着更好的疗效和预后[6]。 然而，也有部分文献不支持APB对ASCT的疗效和预后有指导意义，认为APB的临床意义不确定[15]。一项对38例ASCT术后完全缓解MM患者的调查表明，APB与ASCT治疗后应答缺乏相关(P<0.001)，19例(50%)出现APB的患者5年总体生存率没有显著提高(P=0.673)，22例复发或死亡患者中出现APB与未出现APB的患者各占50%[16]。

笔者对所在单位造血干细胞移植后的MM患者随访发现，患者出现APB时血清免疫球蛋白水平接近正常，初诊M蛋白消失，APB呈低水平并且类型可发生多次转换；当患者复发时，则初诊M蛋白再次出现，同时伴有APB和正常免疫球蛋白水平下降。因此，笔者倾向于APB可能是免疫重建过程中的伴随现象，表现为暂时性、选择性单克隆免疫球蛋白过度表达，这与免疫抑制剂或免疫调节剂等引起B细胞功能紊乱相关。目前尚未见APB对移植术后可造成不利影响的报道，但需要重视的是尽管APB不代表MM的复发或进展，但APB偶尔与其他恶性造血疾病相关，如AML，所以出现APB的患者有必要持续监测并排除其他类型的血液病。

综上所述，APB发生率存在广泛差异(6.6%～73%)[2,4,6-7,15]，这与各个研究中心在选择研究对象、移植时机、诱导方法和治疗方法及随访时间的长短等方面明显不同相关，尤其是有些学者未把电泳迁移率发生变化的M蛋白考虑为APB，这势必对研究结果造成影响[1-2]。虽然APB可否成为MM的预后指标尚有分歧，但就目前的研究而言，临床医生至少应该认识到APB的出现与MM进展和复发无关。因此，有学者提议为了减少APB对患者病情和疗效判断造成干扰，实验室可将APB描述为(以IgGK型为例)“患者血清出现IgGK型的单克隆带，这可能与干细胞移植或免疫抑制剂应用有关，尚无确切临床意义，建议进一步随访观察[2]”。为深入探讨APB的临床意义，今后有必要采用临床多中心方式对MM的治疗进行前瞻性研究。此外，APB与免疫应答相关性也是潜在的研究方向，若能进一步证实APB具有抗原特异性或潜在抗肿瘤的活性，将对MM的治疗产生重要的指导意义。

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(编辑：甘艳)

(编辑：甘艳)

文章编号：1001-5930(2016)01-0169-02

中图分类号：R730.5

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.051

通讯作者：张新华

收稿日期(2015-02-10修回日期 2015-06-26) (2015-04-20修回日期 2015-08-06)