microRNA在原发性肝癌中的表达及意义

microRNA在原发性肝癌中的表达及意义

姚乐综述李胜棉审校

作者单位：050017 河北医科大学第四医院

关键词：原发性肝癌;microRNA特异表达

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC，以下简称肝癌)是全球最常见的恶性肿瘤之一，据国际癌症研究中心(IARC)统计，2012年全球肝癌发病人数为78.2万，其中中国肝癌发病人数约39.4万(50%)，死亡38.3万[1-2]，死亡/发病比(M：I)在97%左右，严重威胁着人们的健康及生命。

原发性肝癌的病因已基本明确，在中国，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒是原发性肝癌的主要病因。但原发性肝癌的发病机制十分复杂，知之甚少，且缺乏有效的治疗手段。绝大多数肝癌患者确诊时一般已属晚期，根治性手术的复发率亦高达21.8%。因此，寻找有效的生物学标志物，有利于原发性肝癌的早期诊断及治疗，并可以有效控制疾病进展及降低死亡率。目前仍缺少有效的降低肝癌死亡率的普查方案。长期以来血清AFP水平仍是临床诊断原发性肝癌最常用的肿瘤标志物，其灵敏性及特异性分别为60%～80%和70%～90%，且在直径<3 cm的小肝癌或早期肝癌的诊断方面具有较高的假阳性率。还有一些实验室诊断指标可用于肝癌的诊断，如α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、磷脂酰肌醇(GPC3)、肝细胞生长因子(HGF)、AFP mRNA、GGT mRNA、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)基因等。尽管如此，大多数肿瘤标志物在诊断的特异性及敏感性方面仍不甚令人满意。因此，许多学者一直在努力研究以求发现新的肝癌肿瘤标志物，从而提高肝癌早期诊出率，实现肝癌早发现、早诊断、早治疗。虽然microRNA作用目前尚未研究清楚，但其参与原发性肝癌发生、发展已逐渐明确，因而成为近些年原发性肝癌研究的热点。陆续发现的microRNA在原发性肝癌中的异常表达同样加深了对于这一肿瘤的认识。因此microRNA也可作为肿瘤标志物用于原发性肝癌诊断和预后判断，也可用于原发性肝癌高危人群监测，并有望在原发性肝癌诊断，尤其是早期诊断方面取得突破性进展，成为原发性肝癌分子治疗靶点。

1　MicroRNA

1.1　简介

microRNA(miRNA)是一类内生的、含20～24个核苷酸的小RNA，大多数miRNA基因在基因组中主要以单拷贝、多拷贝或基因簇(cluster)的形式存在，在细胞内发挥多种重要的调节作用,如参与调控动植物中转录后基因表达。每个miRNA可以有许多个靶基因，而同一个基因也可以被多个miRNA调节。这种错综复杂的调节网络既可以通过多个靶基因的表达被1个miRNA调控，也可以通过某个靶基因的表达被几个miRNA组合起来精细调控来实现。

microRNA存在多种形式，由最原始的pri-miRNA发展至成熟的miRNA需要3步：首先，miRNA在细胞核中生成最原始的转录片段—长度为300～1 000个碱基的pri-miRNAs；pri-miRNAs经过RNA内切酶Ⅲ Drosha的剪切及一系列复杂过程加工后，成为长度为70~90个碱基的pre-miRNAs，即microRNA前体；然后pre-miRNAs被转运到细胞质中,在这里Dicer酶将pre-miRNA剪切成为长为20~24 nt的成熟miRNA。

1.2　特征

miRNA负性调节靶mRNA的功能主要是通过与靶mRNA的3'非翻译区(3'UTR区)完全或不完全的碱基互补结合来抑制靶mRNA转录后翻译或使靶mRNA降解，从而影响基因的表达来实现的。miRNA的5'端的第2～8个核苷酸与靶mRNA的3'非翻译区的完全匹配决定了miRNA的特异性，所以这几个核苷酸序列被称作“种子序列”。

miRNA具有以下4个明显特征：①miRNA在真核生物中普遍存在，它自身并不具有蛋白质编码基因(ORF)及开放阅读框架；②成熟的miRNA为单链结构，5'端有一磷酸基团，3'端为羟基；③一般的长度为20～24个碱基，但在3'端长度可以有1～2个碱基的变化；④在不相同的物种之间miRNA具有极高的保守性，表达具有严格的组织特异性和时空性。

由于miRNAs具有的普遍性和多样性，提示miRNAs具有多种生物学功能。越来越多的研究发现，在调节胚胎发育、细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡、细胞死亡、肿瘤发生、激素分泌、脂肪代谢等方面miRNAs都发挥重要的作用。

1.3　功能

miRNA与靶基因转录体序列互补的程度决定了其对靶mRNA的作用，主要有3种作用方式：第1种是靶基因的mRNA被miRNA切断-miRNA与靶基因mRNA的3'非翻译区完全互补结合，然后切断靶mRNA，这种功能和作用方式与siRNA十分相似。大部分miRNA在植物中以这一方式行使作用，靶基因mRNA被切断后，加上多个U后无poly(A)的分子3'端被很快降解，相反在一定时间内含poly(A)的分子可稳定存在(如拟南芥miR-171)。第2种是抑制靶基因mRNA的翻译——通过与靶基因mRNA的3 '非翻译区不完全互补结合，从而阻滞翻译，但并不影响靶mRNA的稳定性，目前发现的种类最多的miRNA是以这种作用方式存在于动物中(如线虫lin-4)。但在植物中miRNA极少通过这种作用方式来调控靶基因。第3种是同时拥有上述2种作用方式-结合抑制：miRNA与靶基因mRNA进行碱基完全互补结合时，直接靶向切断靶mRNA；但与靶基因mRNA进行不完全碱基互补结合时，可调节基因表达。

2　microRNA与原发性肝癌

在肿瘤发生发展过程中，microRNA既可作为癌基因，也可作为抑癌基因来调节肿瘤细胞的增殖、凋亡和分化，起到促进或抑制肿瘤发生发展的作用，且越来越多的证据显示异常表达的microRNA与肿瘤发生发展有着密切的关系。

原发性肝癌研究者多年来通过多种技术检测出一系列与原发性肝癌的发生、发展、转移、预后相关的miRNA。这些miRNA 在原发性肝癌中表达上调，执行癌基因的功能，被称为“肿瘤miRNA”(OncomiRs)。另一部分miRNA则执行抑癌基因的功能。Murakami等[3]利用基因芯片技术首先发现了miRNA在肝细胞癌和非肝细胞癌组织中的表达差异。通过对24例肝细胞癌组织及22例癌旁组织miRNA表达谱的分析，在肝细胞癌组织中发现pre-miR-18、miR-18和miR-224表达明显上调，而miR-199a-3p、miR-195、miR-199a、miR-200a 和miR-125a则表达下调。Varnholt 等[4]利用实时定量PCR(qPCR)技术检测52例丙肝阳性的原发性肝癌患者，通过对比发现癌组织较癌旁组织中miR-10a、miR-100和miR-122的表达量高5倍以上，相反miR-145和miR-198的表达量则出现5倍以上的下调，在肝癌组织中miR-9、miR-15a、Let-79则表达上调。Huang等[5]的研究发现在非肝炎病毒相关的原发性肝癌及癌旁组织中，仅在癌旁组织中表达的6个miRNA分别为：miR-20b、miR-23a、miR-198、miR-513、miR-518b、miR-525，仅在肝癌组织中表达的18个miRNA分别为：miR-34a、miR-146、miR-146a、miR-221、miR-523、miR-526a等。Ladeiro 等[6]发现在肝细胞癌组织及良性肿瘤中，miR-10b、miR-21 和miR-222在肝细胞癌组织中表达上调，而miR-200c和miR-203在肝脏良性肿瘤组织中表达下调，所以可以通过检查这些miRNA的差异表达来鉴别诊断肝脏良性肿瘤与肝细胞癌。邓治亮等[7]利用microRNA芯片技术发现了在原发性肝癌早期复发组和非早期复发组的miRNA表达差异，即在早期复发组中miR-144、miR-451、miR-486-5P和miR-602较非早期复发组表达上调，miR-551b、miR-93、miR-502-3P表达相对下调。宋晓等[8]通过基因芯片技术发现在高转移性肝细胞癌中癌组织中的miR-20b、miR-22、miR-27b、miR-29a、miR-30e、miR-151-3p、miR-193b、miR-200a、miR-221、miR-222、miR-361-3p、miR-423-5p和miR-425较相对应癌旁组织表达上调，其中miR-27b上调表达最明显；miR-572、miR-638、miR-671-5p、miR-762、miR-1224-5p、miR-1305、miR-3137、miR-3679-5p和miR-4257表达相对下调，其中miR-572表达下调最明显。对差异表达的microRNA进行靶基因预测，通过KEGG通路和GO分析表明，这些失调的miRNAs在细胞分化、细胞侵袭、细胞凋亡和MAPK 信号通路等方面发挥着十分重要的作用。

3　差异表达的microRNA在原发性肝癌中的作用

越来越多的研究表明存在特异性表达的microRNA在原发性肝癌的发生、发展、诊断、靶向治疗及预后等方面具有重要作用。Furut等[9]发现miR-124在原发性肝癌中表达降低，且可作用于CDK6，通过导致肝癌细胞发生甲基化使 细胞周期停滞于G1/S期。An FF等[10]证实let-7g通过上调p16(INK4A)及下调c-Myc来阻滞肝癌细胞分化。miR-221位于X染色体上，在原发性肝癌组织中表达上调，其过表达可导致抑癌基因p27(Kip1)表达下调，从而促进原发性肝癌的发生。也有研究显示miR-221能通过抑制PPP2R2A和抑癌基因TIMP-3的表达，进而激活AKT通路来促进HCC细胞侵袭和转移。Li等[11]利用实时定量技术检测46例肝癌患者血清,发现miRNA-221表达程度与肿瘤分期、大小呈明显正相关，且miRNA-221低表达者的生存率明显高于miRNA-221高表达患者。黄晓卉等[12]通过基因芯片技术及实时定量PCR检测了36例原发性肝癌组织中microRNA表达差异，发现 miR-338-3P在肝癌组织中表达下调，且与肿瘤分化程度、远处转移及门脉瘤栓密切相关，提示其可作为诊断肝癌的生物学标志物。Li等[13]对肝细胞癌患者血清进行microRNA表达谱研究发现miR-375在肝癌诊断方面灵敏度和特异性可达100%及96%，为肝癌的诊断提供了新的更准确的血清学标志物。

3.1　miR-29

miR-29基因位于人7q32和1q32,因其在多种肿瘤组织，如肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等表达下调而被认为是1种抑癌基因，但却在结肠癌等中表达上调。Parpart等[14]发现将肝细胞癌患者以AFP水平分组，miR-29家族表达水平与AFP呈负相关，AFP可抑制miR-29的表达，miR-29a可负向调控DNMT3A、DNMT3B的表达，且c-MYC 与miR-29a/b-1的转录产物相关。钱其军等[15]研究表明miR-29b在肝癌细胞中表达下调，并与DNMT3A、DNMT3B的表达水平呈负相关，继而指出miR-29b也可在转录水平负向调控DNMT3A、DNMT3B的表达，他们又通过进一步研究阐明可利用miR-29b对DNMT 3A和DNMT3B 的负向调控作用阻断DNMT3A 和DNMT3B 对一些抑癌基因的异常甲基化,从而使抑癌基因在肿瘤细胞中正常表达,进而成为一种有效的肿瘤辅助治疗手段。

3.2　miR-25

miR-25是miR-106b-25中的一员，位于7q22.1，在多种肿瘤组织中表达上调，如卵巢癌、胃癌、结肠癌。Kim等[16]研究证实，miR-25在胃癌组织中较癌旁组织表达量高，且与肿瘤浸润、淋巴结转移、远处转移密切相关。Zhang等[17]发现miR-25在卵巢癌组织中的表达较癌旁组织明显上调，miR-25上调表达可促进卵巢癌细胞增殖，证实miR-25可抑制卵巢癌细胞凋亡，解除miR-25介导的内源性凋亡途径后，许多凋亡蛋白例如Bim,Bax和 caspase-3将表达上调。Su等[18]通过PT-PCR检测131例肝细胞癌及相应癌旁组织，发现miR-25在肝细胞癌组织较癌旁正常组织表达上调，并与肝细胞癌TNM分期、肿瘤侵袭、转移具有相关性，且高表达miR-25的肝细胞癌患者生存期也较短，进而证明miR-25是肝细胞癌不良预后的生物学标志物。

3.3　miR-124

miR-124是1种在中枢神经系统高表达的microRNA，既往研究表明，miR-124通过参与细胞周期，细胞分化，细胞发育和迁移来调控多种靶蛋白表达。miR-124在多种肿瘤组织中如结肠癌、胃癌、肝癌等表达下调，并受DNA甲基化调控。Lu等[19]研究证实miR-124在肝癌细胞中表达下调，且过表达的miR-124可促进肝癌细胞凋亡，抑制肝癌细胞增殖。Lang等[20]证实高表达的miR-124通过阻滞G1期细胞来抑制肝癌细胞的增殖及肿瘤发生，并证实了 PIK3CA是其靶基因，miR-124的高表达可导致PIK3CA mRNA和蛋白水平表达下降。miR-124作为负调控及抑制肿瘤细胞因子在一定程度上通过抑制PIK3CA的表达来实现。Zeng等[21]证实miR-124在与丙肝相关的肝内胆管细胞癌中表达下调，高表达miR-124可抑制肿瘤细胞的侵袭及转移，且过表达的miR-124可降低SMYD3及其下游靶基因c-Myc和MMP9的蛋白表达水平，从而表明miR-124表达下调与胆管细胞癌的发生密切相关。

3.4　miR-182

Wang等[22]通过基因芯片技术在小鼠肝癌及癌旁组织中筛选出70个特异性表达的microRNA,其中miR-182在肝癌组织中表达显著上调，且其可通过直接抑制Cebpa来调节小鼠肝癌组织中CEBPA/miR-122/IGF1R通路，而在人类组织中，miR-182可通过一保守位点来抑制Cebpa表达，由此证实miR-182在人类及小鼠肝癌组织中表达上调及其可作为肝癌诊断及治疗的一个潜在的生物学标志物。有研究证实，在中低度恶性MCF-7细胞中miR-182表达显著高于高度恶性乳腺癌细胞MDA-MB-231[23]；在肺癌中，miR-182在肺转移癌中的表达低于原发性肺癌，提示miR-182可能抑制肺癌转移[24]。但也有研究证实，miR-182在某些肿瘤中表达上调，如子宫内膜癌组织、前列腺癌、结直肠癌、卵巢透明细胞癌。

3.5　miR-122

miR-122是1种在肝脏中特异表达的microRNA，占肝脏中microRNA的70%，并可调节肝脏发育。Gramantieri等[25]通过基因芯片技术发现miR-122在肝癌细胞系及肝癌组织中表达下调，进一步证实miR-122可直接作用于cyclin G1,高表达的miR-122可促进肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤细胞增殖，在原发性肝癌的发生发展中发挥抑癌基因的作用。Fornent等[26]证实miR-122通过直接作用于cyclin G1来抑制肝癌细胞的生长，进而影响p53的转录活性及稳定性，降低肝癌细胞的转移能力。Shan等[27]证实miR-122可促进丙肝病毒的复制，虽有研究表明miR-122在肝细胞癌组织中表达下调，但在丙肝相关的肝癌患者中miR-122却表达上调，证实miR-122与丙肝病毒之间存在相互作用。众多研究表明，miR-122有望成为原发性肝癌靶向治疗的新靶点。

3.6　miR-106-25/miR-17-92基因簇

miR-17-92基因簇是第1个被发现在肿瘤发生中发挥作用的基因簇，其在人类基因组中有2个“旁系同源”，分别为：miR-106b-25基因簇及miR-106a-363基因簇。基于其“种子序列”可将miR-17-92基因簇分为4个家族，分别为miR-17,miR-92,miR-18,miR-19。有研究表明，高表达的miR-106-25基因簇、miR-17-92基因簇不仅在肝硬化的发生中发挥作用，而且其在肝硬化导致的肝癌中发挥重要作用。许多研究证实miR-17-92基因簇及miR-106b-25基因簇可在多种肿瘤中特异性表达，如B细胞淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等。最早研究发现，pre-miR-18及miR-18,miR-17,miR-20,miR-93和miR-106可在肝癌组织中表达上调[3,28]，后续的研究已证明其它家族也具有相同的特性[5,29-31]。miR-17-92基因簇及miR-106b-25基因簇可编码的肝脏病变包括慢性肝炎病毒感染、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。尽管已有研究证实这2个基因簇可与抑癌基因PTEN和癌基因c-Myc相互作用，且参与肝细胞癌相关的信号通路(TGF-β和Wnt/β-catenin途径)，但两基因簇在肝癌中的作用仍需进一步研究从而为肝癌的诊断、治疗及评估预后提供新的方法。

综合多项研究可得出：不同肿瘤组织中microRNA表达不完全相同，其原因可能为不同肿瘤中microRNA靶基因不完全相同，因为microRNA的作用是由其下游靶基因的生物学效应决定,同时microRNA的表达具有组织特异性及时空性，另外，实验样本的不同和实验方法的不同也可造成实验结果的差异，所以需要大量样本来进一步研究。

综上所述，microRNA在不同肿瘤中的表达情况不同，其可能在肿瘤的发生、发展过程中发挥了肿瘤抑制或促进作用，因而为进一步探讨肿瘤发生机制及治疗提供了新的思路。虽然在细胞分化、组织发育、基因调节与疾病调控等方面对miRNA的研究已取得了较大的进展，但目前对miRNA的研究仍一直处于初级阶段,虽然大量的miRNA已被发现，但它们的功能和作用机制尚未完全清楚,极大地限制了对miRNA特异性靶基因的确定,使现有的研究报道中可能存在假阳性结果。虽然通过沉默或上调表达可研究某些miRNA的功能,但对它们如何实现特异性表达以及如何协同调控靶基因的miRNA的认识仍存在局限性。因此,关于miRNA在细胞分化、组织发育、基因调节和疾病调控中的作用,很多还处于假设推断阶段。当下研究者的首要任务仍是不断探索新的miRNA并阐明其功能和作用机制,相信通过对miRNA在动物基因中调控功能和作用机制的深入研究，可为人类癌症的治疗带来更多的福音。

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(编辑：甘艳)

·综述与讲座·

文章编号：1001-5930(2016)01-0165-04

中图分类号：R735.7

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.050

通讯作者：李胜棉

收稿日期(2015-02-04修回日期 2015-05-13)