线粒体铁代谢参与肺损伤的研究进展

叶钰琼，朱蔚琳

广西壮族自治区人民医院麻醉科，广西南宁 530021

线粒体铁代谢参与肺损伤的研究进展

叶钰琼，朱蔚琳

广西壮族自治区人民医院麻醉科，广西南宁 530021

众所周知,线粒体在能量转换中的关键作用，近年来研究发现，线粒体内铁代谢与细胞自由基调节之间有密切关系，其自身调节可抑制活性氧的生成，减少线粒体内不稳定铁池，减轻氧化损伤，参与心脏、中枢神经、肝脏等疾病主要过程。铁代谢与肺损伤之间的关系也开始被关注，维持铁稳态对肺损伤及其保护具有重要意义。

铁代谢；肺损伤；线粒体

近年来，研究发现，线粒体铁代谢参与许多疾病，包括神经退行性变、心衰等的病理机制，针对线粒体铁代谢进行调节治疗，取得较好效果。在肺部疾病中，线粒体铁代谢参与肺损伤的病理过程，已经有一些研究，下面作一综述。

1 线粒体是铁代谢中心

线粒体是铁代谢的中心，其需要足够的铁维持正常生理功能。铁在线粒体主要的功能形态是铁硫族，可以作为电子传递链复合体1、2、3等多种线粒体蛋白辅基，参与电子链传递、酶反应催化、基因表达调节等主要生理过程[1]。铁硫族也可以通过促进顺乌头酸梅的活性而调节三羧酸循环，并且参与维持细胞铁稳态、亚铁血红素合成，嘌呤代谢、DNA损伤修复等生物学反应[2]。线粒体是血红素最终合成的唯一场所，也是铁硫簇合成的主要场所，部分铁还可储存于线粒体铁蛋白内[3]。由此可见，线粒体是铁代谢的中心，线粒体功能与铁稳态密切相关。目前发现，铁可以在细胞质与线粒体之间进行转运和调控，弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia，FRDA)这样典型的线粒体铁代谢缺陷疾病的深入研究[4]也证实了这一转运途径。吸收进入细胞的铁，或储存于胞质铁蛋白，或进入不稳定铁池，或进入线粒体。就铁在细胞质和线粒体间的转运途径，提出了几种假说，但还有很多问题亟待解决。目前发现，线粒体铁代谢相关蛋白有mitoferrin1/2[5]、ABCB8（ATP-binding-cassette B 8）[6]、ABCB10（ATP-binding-cassette B 10）[7]、ABCB7（ATP-binding-cassette B 7）[8]等，这些相关蛋白的功能在维持铁稳态的平衡方面扮演者重要角色。

2 铁代谢参与肺损伤的线粒体机制

铁广泛参与机体的代谢过程，铁稳态失衡会影响机体正常生理功能，可能是与一些严重疾病的分子水平发病机制有关:其中铁代谢参与线粒体氧化应激是神经疾病、心血管等疾病的发病基础[9-10]。在心肌缺血再灌注损伤的研究[11]中，Dexrazoxane(右雷佐胺)，螯合三价铁，减少自由基的形成,从而减少蛋白质羰基化和改善血流动力学恢复，最终显著降低心肌缺血再灌注损伤。在肺部，肺部感染[12-14]、急性肺损伤如急性呼吸窘迫综合征[15]、长期暴露于石棉后的慢性肺损伤[16]、肺缺血再灌注损伤[17]等多种疾病也提示与铁稳态失衡有关。

一般认为,在这些重大疾病研究中，线粒体是细胞内铁代谢与各种代谢反应的中心场所，铁吸收后主要集中在细胞线粒体内，受到铁代谢相关蛋白的严格调控。线粒体铁转运蛋白1,2（mitoferrin 1,2）运输铁至线粒体；线粒体铁蛋白与线粒体铁的贮存有关[18]；线粒体内铁输出与线粒体内膜的ATP结合盒转运子B8(ATP-binding cassette B8, ABCB8)蛋白表达密切相关[6]，能够保护氧化剂诱导的细胞死亡[10]，对线粒体内铁稳态具有重要作用，线粒体铁硫族蛋白是组成线粒体呼吸链膜蛋白复合物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和IV重要成分[19-20]。铁超载直接可诱导线粒体内自由基的生成，进而造成脂质过氧化损伤，严重时将导致细胞死亡[21]。目前也有研究表明，线粒体铁蛋白（MtF）有着和FHL相类似的铁氧化酶中心及铁结合能力,在细胞内铁代谢中，线粒体铁蛋白与胞质内铁蛋白均可结合外来铁，MtF可能在调节线粒体铁稳态、保护线粒体免受氧化应激损伤，以及调节血红素和铁硫基团生物合成等方面发挥着重要作用[22]。

肺脏与心脏、肝脏等器官不同,其结构为双重血供,因此对缺血、缺氧的耐受性应该优于其它器官,但在临床研究中，肺是最先出现缺血再灌注损伤的器官。经研究表明，线粒体可能是参与肺缺血再灌注损伤后处理保护作用的终效应器[23]。在缺血再灌注过程中受到损伤最明显的效应器是线粒体,其损伤程度与肺缺血组织的存活和功能有直接关系。与缺血有关的线粒体功能障碍可能在再灌注期间是可逆的，但也可能被激进的形成增强再氧化。

生理条件下，线粒体铁蛋白表达在一个很低的水平，被限制在仅能调节线粒体内ROS的生成，它在细胞内的表达是被严格调控，目前猜测它是高耗氧细胞抗氧化的基础，通过外界药物干预细胞内的铁代谢，对缺血再灌注损伤是有保护作用的。有实验表明，在动物实验使用铁螯合剂，可抑制自由基的生成，对肺再灌注损伤有部分的保护作用[24]。

Bá Vuong Lê等[25]发现，铁超载可以通过增加不同的炎症参数调节肺部炎症，因此，治疗铁超载可能是一种新的有效防治细菌性肺炎的方法。在肺缺血再灌注损伤中，长期缺氧后的缺血再灌注损伤(如心肺旁路)显示可利用铁浓度的升高,提出[17]缺血引起的细胞损伤可能导致铁释放,增加的自由铁诱导氧化应激，自由基生成增加及脂质过氧化，而自由基的生成增加及脂质过氧化起着始动的关键作用，可导致细胞内的钙稳态失调，引发一系列体液因子的生成，继而中性粒细胞（PMN）大量浸润引起的过度的炎症反应，经多条信号转导通路，最终导致细胞凋亡。

线粒体铁代谢的调节影响自由基的产生，线粒体铁超载中游离铁增加，导致自由基生成增加，而消除自由基抑制氧化应激反应的因子不足，最终导致氧化应激，参与肺缺血再灌注损伤。正常情况下，肺内的铁稳态[26]是通过铁蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、转铁蛋白受体、DMT1、IRE等来调节的，而是否存在线粒体铁蛋白还不清楚。肺损伤中线粒体铁代谢机制目前研究不多，还有许多未知领域：比如，肺细胞中是否存在线粒体铁蛋白？缺血再灌注损伤中，是否存在铁超载？线粒体铁蛋白、转铁蛋白如何进行调节？还需进一步研究。

3 铁螯合剂对肺缺血再灌注肺损伤的保护及线粒体选择性铁螯合剂

目前有研究表明用去铁胺预处理缺血再灌注肺能显著抑制蛋白质氧化和脂质过氧化[27]。其他调查还发现,去铁胺和铁螯合剂U74500A都能保护免肺受缺血/再灌注损伤[28-29]。其他铁螯合的保护作用也可以在心[26]、肝[30]等其他缺血/再灌注模型观察到。去铁胺对铁有高度的亲和力及特异性，能防止铁因发生氧化还原循环可能导致的氧自由基、脂质自由基和其他细胞毒物种的形成。去铁胺对肺缺血再灌注损伤的保护表明DC-Fe起到了很大的作用。

目前，在帕金森疾病的研究[31]中，8-羟基喹啉的衍生物Q1（5-甲基（甲胺基)8--羟基喹啉）为线粒体铁鳌合剂，能更好地螯合线粒体中的不稳定铁池，保护多巴胺能细胞免受（铁诱导的）鱼藤酮诱导的线粒体氧化应激和脂质、蛋白质和DNA氧化损伤，可能的机制是穿过肠道上皮和血脑障碍,保护多巴胺能神经元免受MPTP诱导的细胞死亡。而8-羟基喹啉的另一个衍生物Q4(5-吗啉甲基-8-羟基喹啉)，是有针对性的细胞质螯合剂,也有效地保护细胞免受鱼藤酮诱导的氧化损伤。而关于肺缺血再灌注损伤中，尚未发现选择性的线粒体铁鳌合剂。

综上所述，肺缺血再灌注损伤是一系列复杂的生理、化学及分子的反应，其中细胞及线粒体的铁代谢是防御自由基损伤的重要因素之一，目前铁代谢越来越被重视，在肺炎、ARDS、肺癌等疾病的防治中逐步探索[32-34]，今后的工作需进一步阐明铁代谢在肺缺血再灌注损伤中的具体机制，采用综合的防治措施，减少LIRI的发生。

（

）

[1]黄霞,曾嘉,王敏,等.铁硫族的结构功能及生物合成研究进展[J].现代生物医学进展,2008,8（5）：944-951.

[2]Sheftel A,Stehling O,Lill R.Iron sulful proteins in health and disease[J].Trends Endocrinol Metab,2010,21(5):302-314.

[3]Shi ZH,Nie G,Duan XL,et al.Neuroprotective mechanism of mitochondrial ferritin on 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell damage:implication for neuroprotection in Parkinson's disease[J].Antioxid Redox Signal,2010,13(6): 783-796.

[4]Napier I,Ponka P,Richardson DR.Iron trafficking in the mitochondrion:novelpathways revealed by disease[J]. Blood,2005,105(5):1867-1874.

[5]Shaw GC,Cope JJ,Li L,et al.Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation.Nature,2006,440(70):96-100.

[6]Ichikawa Y,Bayeva M,Ghanefar M,et al.Disruption of ATP-binding cassette B8 in mice leads to cardiomyopathy through a decrease in mitochondrial iron export[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(11):4152.

[7]Chen W,Paradkar PN,Li L,et al.Abcb10 physically interacts with mitoferrin-1(Slc25a37)to enhance its stability and function in the erythroid mitochondria[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(38):16263.

[8]Li J,Cowan JA.Glutathione-coordinated[2Fe-2S]cluster:a viable physiological substrate for mitochondrial ABCB7 transport[J].Chem Commun(Camb),2015,51(12):2253.

[9]Jankowska E A,Von Haehling S,Anker S D,et al.Iron deficiency and heart failure:diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives[J].Eur Heart J,2013,34(11):816.

[10]Bayeva M,Thakur A,Wu R,et al.Mitochondrial Iron Accumulation Leads to Cardiomyocyte Death and its Levels are Directly Sensed in the Cytoplasm[J].Circulation,2013, 128(22):A14187.

[11]Ramu E,Korach A,Houminer E,et al.Dexrazoxane prevents myocardial ischemia/reperfusion-induced oxidative stress in the rat heart[J].Cardiovasc Drugs Ther,2006,20(5): 343.

[12] B.Grigoriu,F.Jacobs,F.Beuzen,et al.Capron,Bronchoalveolar lavage cytological alveolar damage in patients with severe pneumonia[J].Crit.Care,2006.

[13]J.M.McDermid,A.M.Prentice.Iron and infection:effects of host iron status and the iron-regulatory genes haptoglobin and NRAMP1(SLC11A1)on host-pathogen interactions in tuberculosis and HIV[J].Clin.Sci.(Lond),2006:503-524.

[14]F.Canonne-Hergaux,S.Gruenheid,G.Govoni,et al.The Nramp1 protein and its role in resistance to infection and macrophage function[J].Proc.Assoc.Am.Physicians,1999：283-289.

[15]J.M.Gutteridge,S.Mumby,G.J.Quinlan,K.F.Chung,et al.Pro-oxidant iron is present in human pulmonary epithelial lining fluid:implications for oxidative stress in the lung,Biochem[J].Biophys.Res.Commun,1996：1024-1027.

[16]X.Wang,Y.Wu,J.G.Stonehuerner,et al.Oxidant generation promotes iron sequestration in BEAS-2B cells exposed to asbestos[M].Am.J.Respir.Cell Mol.Biol,2006：286–292.

[17]R.E.Kirschner,G.A.Fantini.Role of iron and oxygen-derived free radicals in ischemia–reperfusion injury[M].J. Am.Coll.Surg,1994:103-117.

[18]Ryter S W,Tyrrell R M.The heme synthesis and degradation pathways:role in oxidant sensitivity.Heme oxygenase has both pro-and antioxidant properties[J].Free radical biology&medicine,2000,28(2):289-309.

[19]Diaz F,Enriquez J A,Moraes C T.Cells lacking Rieske iron-sulfur protein have a reactive oxygen species-associated decrease in respiratory complexes I and IV[J].Mol Cell Biol,2012,32(2):415.

[20]Hinchliffe P,Sazanov L A.Organization of iron-sulfur clusters in respiratory complex I[J].Science,2005,309(5735): 771.

[21]Le B V,Khorsi-Cauet H,Bach V,et al.Modulation of Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide-induced lung inflammation by chronic iron overload in rat[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2012,64(2):255.

[22]Drysdale J，Arosio P，lnvernizzi R，et al．Mitochondrial ferritin：A new player in iron metabolism．Blood Cells Mol Dis，2002，229(3)：376-383.

[23]白玉坤.SAFE通路在肺缺血后处理中的保护意义[J].世界最新医学信息文摘：电子版,2013(19)：257.

[24]Takeyoshi I,Iwanami K,Kamoshita N,et al.Effect of lazaroid U-74389G on pulmonary ischemia-reperfusion injury in dogs[J].J Invest Surg,2001（14）:83-92.

[25]BáVuong Lê,Hafida Khorsi-Cauet,Véronique Bach,et al. Modulation of Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide-induced lung inflammation by chronic iron overload in rat[J].FEMS Immunol Med Microbiol,2012,64(2):255.

[26]Korkmaz S,Barnucz E,Loganathan S,et al.Q50,an ironchelating and zinc-complexing agent,improves cardiac function in rat models of ischemia/reperfusion-induced myocardial injury[J].Circ,J2013,77(7):1817.

[27]Ayene IS,al-Mehdi AB,Fisher AB.Inhibition of lung tissue oxidationduring ischemia/reperfusion by2-mercaptopropionylglycine[J].Arch Biochem Biophys,1993,303(2): 307.

[28]Conte JV Jr,Katz NM,Foegh ML,,et al.Iron chelation therapy and lungtransplantation.Effects ofdeferoxamineon lung preservation in canine single lung transplantation[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1991,101(6):1024.

[29]Haynes J Jr,Seibert A,Bass JB,et al.U74500A inhibition of oxidant-mediatedlung injury[J].Am J Physiol,1990,259(1 Pt 2):H144.

[30]Arthur PG,Niu XW,Huang WH,et al.Desferrioxamine in warm reperfusion media decreases liver injury aggravated by cold storage[J].World J Gastroenterol,2013,19(5):673-81.

[31]Mena,N.P.，Garcia-Beltran O.，Lourido F.，et al.The novel mitochondrial iron chelator 5-((methylamino)methyl)-8-hydroxyquinoline protects against mitochondrial-induced oxidative damage and neuronal death[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,7,463(4):787.

[32]D.W.Reid,Q.T.Lam,H.Schneider,et al.Airway iron andiron-egulatory cytokines in cystic fibrosis[J].Eur Respir J, 2004（24）:286-291.

[33]Daniel J.Smith,Iain L.Lamont,Greg J，et al.Anderson. Targeting iron uptake to control Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis[J].Eur Respir J,2013,42（6）, 1723-1736.

[34]McCarty MF,Contreras F.Increasing Superoxide Production and the Labile Iron Pool in Tumor Cells may Sensitize Them to Extracellular Ascorbate[J].Front Oncol,2014,16（4）:249.

Progress of Mitochondriairon Metabolism in Lung Injury

YE Yu-qiong,ZHU Wei-lin
Department of Anesthesiology,the People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning，Guangxi Province,530021 China

It is well known that the key role of mitochondria in energy conver-sion,in recent years,study found that,betweeniron metabolism in the mito-chondria and cellfree radical adjustment has a close relation-ship,its adjustment can inhibit the generation of reactive oxygen species,reduce the unstable iron pool in the mitochondria and oxidative damage,participate in the heart,central nervous system,liver disease such as the main process.The relationship between iron metabolism and the lung in-jury also begins to be concerned,maintain steady state of iron has a great significancein lung injury and its protection.

Iron metabolism;Lung injury;Mitochondria;Ischemia re perfusion

R589

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.25

2016-01-05；

2016-02-22

叶钰琼（1990-），女，硕士研究生，研究方向：心血管手术的麻醉。E-mail：18776750129@163.com。

朱蔚琳（1972-），女，医学硕士，主任医师，研究生导师，研究方向：心血管手术麻醉及体外循环，老年病人麻醉，机械通气肺损伤。E-mail：zhuweilin2002@163.con。

叶钰琼，朱蔚琳.线粒体铁代谢参与肺损伤的研究进展[J].世界复合医学，2016,2（1）：92-96.