PCI时代急性心肌梗死患者接受β受体阻滞剂治疗的获益与应用策略

王纯田，柯永胜

（皖南医学院弋矶山医院心内科，安徽 芜湖 241001）

PCI时代急性心肌梗死患者接受β受体阻滞剂治疗的获益与应用策略

王纯田，柯永胜∗

（皖南医学院弋矶山医院心内科，安徽 芜湖 241001）

20世纪80年代，β受体阻滞剂因可有效降低急性心肌梗死死亡率和保护心脏功能而被广泛应用于临床。近年来，随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的迅速发展，急性心肌梗死患者死亡率得到明显改善。β受体阻滞剂应用于急性心肌梗死患者是否继续获益存在争议。本文就PCI时代有关β受体阻滞剂对心肌梗死面积、梗死后心力衰竭、死亡率等方面影响的研究作一回顾性分析，以利于β受体阻滞剂的合理应用。

急性心肌梗死；β受体阻滞剂；经皮冠状动脉介入治疗

［Abstrct］Back in the 1980s，β-blockers was widely used because of decreased myocardial infarction mortality and protected heart function.In recent years，with the rapid development of percutaneous coronary intervention（PCI）technology，the mortality of patients with acute myocardial infarction（AMI）significantly decreased.The issue of whether patients with AMI continue to benefit from β-blockers treatment is disputed.This review is aim to retrospect the researches about the effects of β-blockers on patients with AMI in aspects of myocardial infarct size，heart failure and mortality after AMI，meanwhile summarizing the rational use of β-blocker therapy in the PCI era.

［Key words］acute myocardial infarction；β-blockers；percutaneous coronary intervention

近年来急性心肌梗死（AMI）的发病率正逐年升高。随着 “时间就是心肌”等理念的提出，在当前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）技术能够及时、有效地开通梗死相关血管，实现确切的心肌再灌注，对AMI预后的改善是一种积极有效的治疗措施［1］。虽然β受体阻滞剂应用于AMI由来已久，而对于PCI时代β受体阻滞剂的使用已经产生变化，因此对于当前β受体阻滞剂应用于AMI患者的获益及治疗方法的研究至关重要。本文将对近年来关于β受体阻滞剂应用于AMI部分研究进展作一综述。

1　β受体阻滞剂应用于AMI患者的获益机制

AMI病理生理学特征表现为交感神经活动过度激活，心率、心肌收缩力明显增加而导致的心肌耗氧量增加。Seronde等［2］对AMI存活出院患者心率水平对5年死亡率的影响进行了研究，结果也证实AMI后，心率≥75次/min患者在1年死亡风险明显高于心率＜75次/min患者，这种影响在1年后不再明显。β受体阻滞剂的获益机制主要是通过降低交感神经活动、减慢心率，从而减少心肌耗氧量，改善心肌氧的供需平衡。β受体阻滞剂可缩小AMI患者心肌梗死面积、减少致命性心律失常发生、心肌再梗死及最大限度地维持左心室功能，同时能够阻止或延缓心肌重塑。研究亦证实β受体阻滞剂可有助于减少AMI后心力衰竭患者的死亡率［3-5］。

2　β受体阻滞剂对AMI的影响

2.1对梗死面积的影响 在血管再通治疗尚未应用于临床以前，临床研究已明确证实β受体阻滞剂可限制梗死面积的扩大及改善生存率［6-7］。目前，PCI技术可第一时间开通患者梗死血管，能有效地缓解心肌缺血、挽救濒死心肌、限制梗死面积扩大及降低死亡率［8］。近年来，大量研究评价了β受体阻滞剂对于限制心肌梗死面积扩大的获益情况。其中最著名的METOCARD-CNIC研究［3，9］将6 h内出现症状，且无使用β受体阻滞剂禁忌证的Killip分级Ⅱ级以下的前壁心肌梗死患者，随机分为PCI前静脉使用美托洛尔治疗组（n=131）和不接受美托洛尔治疗的对照组（n=139），共220（81%）例心梗患者在5～7 d后使用MRI评价心肌梗死面积，该研究发现在PCI前静脉应用美托洛尔可明显缩小心肌梗死面积，但并未增加β受体阻滞剂应用相关的主要不良心血管事件。由此可见在PCI时代，在致力于尽量减少心肌梗死面积的治疗上，β受体阻滞剂仍是获益的。

2.2对心肌梗死后心力衰竭的影响 β受体阻滞剂应用于AMI，主要通过减少心肌梗死面积而保存左心室功能，长期应用亦通过改善心肌重塑等作用对心肌梗死后心力衰竭产生积极作用，明显改善心衰患者预后。研究表明，β受体阻滞剂的这种作用与肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂类药物具有叠加效应，在改善左心室射血分数（EF）方面明显优于单独使用RAS抑制剂类药物，故被广泛应用于各种原因所致的心力衰竭［10］。Hanada等［5］对AMI PCI术后应用短效β受体阻滞剂的获益与安全性进行了研究，共纳入96例患者，所有患者均未发现存在心源性休克证据，随机分为兰地洛尔治疗组（n=47）和非兰地洛尔治疗对照组（n=49）。所有患者均在发生AMI 12 h内行PCI术。兰地洛尔治疗组6个月后左心室EF值明显高于心肌梗死后 2周的水平 ［（52.0± 1.5）%vs（49.1±1.5）%，P=0.01］，但对照组EF值并没有改变；对照组6个月后左心室舒张末期容积明显高于心肌梗死后2周的水平 ［（78.0± 2.7）ml vs（72.5±2.8）ml，P=0.02］，而在兰地洛尔治疗组并未增加。该研究表明，在AMI PCI术后早期应用兰地洛尔是安全的，且慢性期应用具有改善心功能和阻止心肌重塑作用。METOCARD-CNIC研究［11］将270例症状出现6 h内且Killip分级≤Ⅱ级的急性前壁ST段抬高AMI患者随机分为静脉使用美托洛尔组治疗和对照组。长期随访202例患者（每组各101例），心脏MRI评价结果显示，美托洛尔组心肌梗死6个月后的左心室EF值明显高于对照组 ［（48.7±9.9）%vs（45.0±11.7）%，P=0.025］；左心室EF值≤35%的比例低于对照组（11%vs 27%，P=0.006）；同时满足植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）植入Ⅰ类适应证的比例亦明显低于对照组（7%vs 20%，P=0.012）。上述研究表明，对于Killip分级Ⅱ级以下的前壁心肌梗死患者早期静脉使用美托洛尔明显增加远期左心室EF值、减少严重的左心室收缩功能障碍及ICD的植入需要。

2.3对梗死后死亡率的影响 长期以来，β受体阻滞剂一直基于降低AMI后死亡率而被各大指南推荐使用，但这些推荐依据多是建立在再灌注治疗广泛应用于临床前期的数据基础上。近年来随着PCI技术的推广，AMI患者得到了及时的再灌注治疗，已显著降低患者的死亡率［12］。在PCI时代，已有研究证实，β受体阻滞剂可有效改善临床结果和降低死亡率［13］。Choo等［14］对2004至2009年3 019例接受PCI治疗的AMI患者的研究发现，非β受体阻滞剂治疗组（n=595）全因死亡率及心血管事件死亡率明显高于接受β受体阻滞剂治疗组（n=2 424）［分别为10.8%vs 5.7%；7.6% vs 2.6%，P＜0.01）］。表明β受体阻滞剂能够减少接受PCI的AMI患者的远期死亡率及改善其心肌功能。Yang等［15］进行了一项关于接受PCI的急性ST段抬高型AMI患者长期应用β受体阻滞剂对临床结果影响的研究。该研究入选了2005至2010年行直接 PCI的 ST段抬高型 AMI患者（n=8 510），随机分为接受β受体阻滞剂治疗组（n=6 873）和非β受体阻滞剂治疗组（n=1 637），观察终点事件为全因死亡率。在随访平均367 d后，接受β受体阻滞剂治疗组全因死亡人数高于非β受体阻滞剂治疗组（P＜0.01），经过2∶1倾向评分匹配后显示β受体阻滞剂的应用与降低全因死亡率的发生有明显相关性（2.8%vs 4.1%，校正危险比：0.46，95%可信区间：0.27～0.78，P= 0.004）。该研究表明，在AMI患者PCI术后长期使用β受体阻滞剂可降低远期死亡率。但Nakatani等［16］的研究结果却与上述2项研究不完全一致。该研究对5 628例24 h内行急诊PCI的ST段抬高性AMI存活出院患者进行了平均1 430 d的长期随访。结果显示，使用β受体阻滞剂与否，2组患者死亡率差异无统计学意义（5.2%vs 6.2%，P= 0.768）；但在亚组分析中显示，对于GRACE评分≥121分的高危患者使用β受体阻滞剂可明显降低其死亡率。故此研究认为，β受体阻滞剂可降低高风险患者的死亡率，而对低风险患者的获益并未显现。目前关于 PCI时代β受体阻滞剂应用于AMI是否进一步降低死亡率的问题，大多数证据支持获益，但结合Nakatani等［16］的研究数据，笔者认为β受体阻滞剂在接受PCI的AMI患者中的应用，需根据死亡风险的高低而个体化应用。

2.4β受体阻滞剂应用策略对临床获益的影响β受体阻滞剂在AMI患者中的应用尤其需要考虑剂型、剂量、给药时间、有效性及安全性问题。已有研究证实，在PCI时代口服β受体阻滞剂依旧可降低患者死亡率［16］。虽然目前指南并未推荐静脉使用β受体阻滞剂。但有研究发现，在最终心肌损伤中有50%是发生再灌注治疗之前［17］，故有研究致力于探讨急诊PCI实施前，静脉应用β受体阻滞剂患者获益情况。研究结果表明，急诊PCI前静脉使用β受体阻滞剂能够减少患者心肌梗死面积、改善左心室功能及减少死亡率等，同时未发现增加心力衰竭、心源性休克等严重并发症的发生［3，18］。同样，上述结论亦在AMI动物模型实验［18-19］中证实。但是，Park等［20］对 13 110例急性ST段抬高型AMI患者进行的研究结论却值得让人深思，该研究患者中21%早期接受静脉使用β受体阻滞剂，65%早期接受口服制剂，14%延迟（＞24 h）使用β受体阻滞剂，结果发现与口服β受体阻滞剂相比，静脉及延迟使用β受体阻滞剂均有更高的心源性休克、室性心律失常及急性心力衰竭发生率；同时早期接受任何形式的β受体阻滞剂均增加了院内死亡率。关于剂量和安全性问题，我国COMMIT-CCS2大型临床试验结果明确证明，在排除禁忌证后，中国人口服200 mg控释美托洛尔组与安慰剂组比较，2组Ⅱ度以上房室传导阻滞等不良反应的发生比例差异无统计学意义［21］，研究结论亦与西方同类研究相似，说明国人可应用与西方国家相当的β受体阻滞剂剂量并同时得到最大获益。2015年 《柳叶刀杂志》上发表的长达10年的回顾性分析——中国冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China PEACE）揭示，在再灌注治疗时代，我国急性ST段抬高型AMI患者院内治疗死亡率和并发症发生率并未见明显改善［22-23］，剖析原因很大部分归因于药物的不规范使用，尤其是被证实可降低死亡率的β受体阻滞剂的不合理应用（包括AMI患者入院24 h内剂量使用不足和在心源性休克高风险患者中过度使用）。

3　现状及展望

PCI时代，AMI患者早期足量使用β受体阻滞剂仍可明显改善预后［10］。目前，2013 ACCF/ AHA STEMI诊治指南［24］推荐：无禁忌证的ST段抬高型AMI患者24 h内常规口服（Ⅰ类证据，B类推荐）或静脉注射（Ⅱa证据，B类推荐）β受体阻滞剂治疗；且建议ST段抬高型AMI患者在住院期间或出院后均应长期服用β受体阻滞剂。我国2015年急性ST段抬高型AMI诊断和治疗指南［25］推荐：无禁忌证的ST段抬高型AMI患者24 h内常规口服β受体阻滞剂（Ⅰ类证据，B类推荐）；若患者耐受良好，2～3 d后换用相应剂量的长效控释制剂。口服β受体阻滞剂治疗临床获益证据充分，静脉使用β受体阻滞剂的临床获益尚存在争议，需更多相关临床研究进一步证实。

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Benefit and Application of β-blocker Therapy for Patients with AMI in the Era of PCI

WANG Chuntian，KE Yongsheng∗
（Department of Cardiology，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

R541.4

A

1008-2344（2016）03-0198-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.023

2016-01-01

（文敏 编辑）

柯永胜（1962—），男（汉），主任医师，教授，研究方向：心血管病学.E-mail：keyongsheng@163.com