冰片服用间隔时间对促血脑屏障开放程度的影响

韩引秀，尹　伟

（安徽新华学院　药学院，安徽　合肥　230088）



冰片服用间隔时间对促血脑屏障开放程度的影响

韩引秀，尹伟

（安徽新华学院药学院，安徽合肥230088）

摘要：帕金森病、老年性痴呆症、脑卒中，精神分裂症、药物成瘾等中枢性脑部疾病，严重危害人们的健康，降低人们的生活质量.因血脑屏障的存在，大多数药物无法完全透过或透过血脑屏障，发挥药效治愈这类疾病.芳香开窍药因其独特的结构能开放血脑屏障，促进药物在中枢的吸收，已在临床广泛应用.文章旨在探究冰片类芳香开窍药对血脑屏障的开放作用程度随服用时间段的不同所产生的影响有所差异，探寻更合理的服用方式.

关键词：冰片；血脑屏障；间隔时间

血脑屏障是脑毛细血管与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止许多大分子﹑水溶性或解离型药物由血液进入脑组织，由脑内连续的毛细血管内皮细胞及细胞间的紧密相连﹑完整基膜﹑周细胞及其星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成的致密结构.芳香开窍药冰片主要是由脂溶性强﹑分子量极小的挥发性成分构成,可以在脑内有较高浓度分布且停留时间较长.其引药上行作用表现为本身能进入脑组织发挥作用,可以促进其他药物透过血脑屏障[1-2]，并且开放血脑屏障的超微结构，使药物更容易进入中枢,从而提高疗效[3]，还可在脑缺血再灌注时降低血脑屏障的通透性,起到保护血脑屏障结构的作用[4].本文从冰片类芳香开窍药促血脑屏障开放的特殊药理作用的角度出发，对冰片促血脑屏障超微结构开放程度的影响因素进行探究，主要涉及服用冰片的间隔时间对血脑屏障的开放程度不同，具体内容如下.

1　冰片促进药物吸收作用实例

目前临床上有许多药物与冰片联合用药.顺铂作为破坏DNA结构和功能以达到抗肿瘤作用的铂类代表药，在冰片等诱导剂辅助抗癌药物治疗肿瘤能明显促进顺铂对血脑屏障的透过作用[5]；癫痫单纯性局限性发作和大发作的首选药卡马西平，主要是抑制癫痫病灶及其周围神经元发电，起到治疗癫痫的作用，久用半衰期缩短.有研究表明，是因其与血脑屏障长期接触导致血脑屏障结构和功能异常，减少药物通过，降低了生物利用度.应用冰片可增加其血脑屏障透过率，提高中枢神经系统的药物浓度[6]；临床上用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌的二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，不易透过血脑屏障，影响了其对中枢神经系统肿瘤疗效，与冰片合用后，改善甲氨蝶呤鞘内注射用药的复杂过程，降低对中枢神经系统潜在的危害[7]；我国学者首次将亚砷酸（三氧化二砷）应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，取得了良好效果.在大鼠动脉注射亚砷酸后再加以冰片石蜡油液，观察大鼠血液和脑组织匀浆中砷的浓度明显升高，提示冰片具有促进砷剂进入脑组织的作用[8].

由此可见，冰片促进药物进入血脑屏障的应用广泛，究其促进作用又与哪些因素有关，怎样提高其利用程度，最大化促进药物吸收，减少药物不良反应呢？

2　探究血脑屏障的开放作用程度的影响因素及服用方式

2.1对血脑屏障开放程度与服用冰片时间的关系探究

将药物与冰片一同服下或一同注射入体内发挥疗效，在一定程度上减少用药剂量，改善了药物的不良反应，最新研究表明冰片在不同的时间段对血脑平屏障开放的超微结构的促进作用不同：

冰片促进血脑平屏障开放的超微结构研究[9]（以大鼠为实验对象），根据灌服冰片石蜡油溶液的量区别，将大鼠实验分为10mL/kg及13mL/kg两组,对照组灌服等量的石蜡油溶液，实验组大鼠灌服冰片石蜡油后1h﹑2h﹑4h﹑8h﹑24h﹑48h,处死大鼠取脑，取大脑额前叶皮层观察，透射电镜观察，结果如下：

对照组的大鼠：

脑毛细血管在电镜下观察大鼠内皮层细胞紧密连接，结构致密连续；

实验组的大鼠：

1h﹑2h脑内观察大鼠的内皮细胞层，发现其紧密连接，与对照组相比无明显变化；4h开始内皮细胞层连接出现缝隙，结构断续，提示血脑屏障已经开放；8h内皮细胞连接程度明显变宽，结构断续减少；24h内皮细胞的呈现的状态与4h相似，较8h更窄；48h脑内皮细胞层与对照组相似，提示血脑屏障关闭.

且结果显示冰片不引起正常动物脑内一氧化氮合成酶的异常表达,与脑炎脑外伤的病理性开放有质的区别，冰片的血脑屏障为生理性开放，并对脑及血脑屏障有一定的保护作用，因此其促血脑屏障开放不会引起脑的病理性损害.

2.2采用间隔时间服用冰片方式对药物作用的探究

药物自用药部位进入血液循环被人体吸收的过程中，采用不同吸收促进方式，药物的作用程度不同.临床上广泛应用的糖皮质激素分泌具有昼夜节律性[10]，每日上午8-10时为分泌高峰，随后分泌能力逐渐下降，到午夜12时为低谷，这是由于促肾上腺质激素昼夜节律所引起的，临床用药可随这种节律进行，以减小对肾上腺皮质功能的影响.故采用隔晨给药法：即每隔一日，早晨7-8时给药一次，免反馈性抑制垂体-肾上腺皮质轴机能.

观察实验数据，不难发现随着时间的改变，冰片对血脑屏障的超微结构开放作用有所不同，将药物与冰片一同服下或注入体内固然可以减少用药量，今类比于临床上糖皮质激素服药的时间特点，根据冰片开放血脑屏障超微结构的作用时间的改变而改变，分两步服用冰片.

第一步：在服用作用于中枢神经系统药物之前的4h-8h内服用冰片类芳香开窍药，使血脑屏障提前开放.因为此时间段内，在芳香开窍药的作用下，血脑屏障开放程度明显，表明药物更易透过中枢，减少了在外周被酶代谢或自身不稳定分解的损失.第二步：再将冰片与药物合用，则可在原有药量的基础上进一步减少用药量，提高药物吸收效率，减小不良反应，使药物更多的发挥药理作用，达到防病治病效果.这也是医学科学研究药物代谢动力学的意义所在.

3　结束语

随着医学研究的不断发展和进步,芳香开窍药己逐渐广泛运用于临床,在脑部疾病的联合应用更显示出其独特的优势.冰片不仅能开放血脑屏障的超微结构，而且会随着服用时间的推进，开放状态有所改变.针对其变化特点，间隔时间服药再配以联合用药，最大化促进药物的吸收，减少用药量，降低药物的不良反应，促使药物充分地发挥作用，预防和治疗疾病，运用药代动力学变化规律，制定合理的用药方案，力求药物更好为人类的健康服务.

参考文献:

〔1〕黄兆胜.中药学[M].北京：人民卫生出版社,2002.403.

〔2〕方永奇，李翎.醒脑开窍中药治疗脑病的共性作用概况[J].广州中医药大学学报，2008，25(5)：470-473.

〔3〕郭珊珊，余玲，陈巧玲，等.冰片药效学研究进展[J].中国现代中药，2008，10(6)：6-8.

〔4〕曾绘域.芳香开窍药对血脑屏障通透性影响的研究进展[J].吉林中药学，2013，33(10)：1078-1079.

〔5〕吕旭潇，孙凤志，孙明江.冰片促进药物透过血脑屏障的研究进展[J].中国中药杂志，2012，37 (7)：878-880.

〔6〕周红宇，王萍，林丹，等.冰片对卡马西平在家兔体内药代动力学的影响[J].中国药理学通报，2005,21(10)：1263-1266.

〔7〕刘福生，张庆林.影响脑胶质瘤化疗效果的主要因素[J].山东医药，2014（41）：52.

〔8〕肖玉强，张良玉，唐海涛，等.冰片促进砷剂透过血脑屏障实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志，2007，6(3)：245-247.

〔9〕葛朝莉，韩漫夫，白润涛，等.冰片促进血脑屏障开放的超微结构研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2008，6(10)：1183-1184.

〔10〕杨宝峰，苏定冯，叶菜英，等.药理学[M].北京：人民教育出版社，2014.339-339.

基金项目：安徽省教育厅自然科学基金（重点）（KJ2015A307）；安徽新华学院校级重点科研项目（2014zr017）

收稿日期：2015-12-18

中图分类号：R932

文献标识码：A

文章编号：1673-260X（2016）03-0176-02