丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液的配伍稳定性研究*

白瑶洪飚刘玉琴



丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液的配伍稳定性研究*

白瑶①洪飚①刘玉琴①

【摘要】目的：探究分析丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍稳定性，为临床运用提供实验依据。方法：同一个实验组人员使用同一个移液器取丙泊酚注射液和依托咪酯注射液，按照V∶V＝1∶1的比例于25 ℃恒温下分别存放0、1、3、5、7、9、10 h，分别测定不同时间点配伍溶液的乳剂粒径分布、ζ电位以及pH值。采用高效液相色谱（HPLC）法测定两种药物的含量。采用核磁共振波谱（NMR）法检测0、1、3、5、7、9、10 h不同时间点二者混合后的一维氢谱信号丙泊酚的酚羟基对位的芳香环质子（4-H）峰面积和依托咪酯的咪唑上两个氮原子之间的质子（5-H）峰面积。结果：通过测定，不同时间的配伍溶液的pH值分别为（7.60±0.41）、（7.50±0.39）、（7.55±0.40）、（7.62±0.43）、（7.64±0.42）、（7.58±0.40）、（7.59±0.40），不同时间点的pH值两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。同样，不同时间的配伍溶液的乳剂粒径分布、ζ电位两项指标两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；通过高效液相色谱法测定不同时间的配伍溶液的含量。以0 h的药物含量为100％计算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量为（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05），同样依托咪酯含量在不同时间点的含量两两组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。采用核磁共振波谱法检测不同时间点二者混合后的一维氢谱信号峰面积，丙泊酚4-H在不同时间点的峰面积均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮动，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同时间点的峰面积基本在（16 342 703.21±3785.60）变化，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳剂粒径分布、ζ电位、pH、两种药物的含量以及一维氢谱信号丙泊酚4-H峰面积和依托咪酯5-H峰面积各项指标均无明显变化，说明两种的配伍溶液在室温下10 h内是稳定的。

【关键词】丙泊酚注射液； 依托咪酯脂肪乳注射液； 配伍； 稳定性

①北京大学深圳医院 广东 深圳 518036

First-author’s address：Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China

全凭静脉麻醉是指仅以静脉麻醉药物完成的麻醉，可以胜任任何手术麻醉，可控性好，成为麻醉中的主要方法之一。运用于全凭静脉麻醉的麻醉剂主要有丙泊酚、依托咪酯及咪达唑仑等，为临床手术提供了优质的麻醉剂，促进了医学的快速发展[1]。丙泊酚（propofol）又称异丙酚，是一种新型的短效、快速静脉麻醉药，苏醒迅速而完全，反复给药或持续输注后体内无蓄积，目前普遍用于麻醉诱导、维持以及ICU病房的镇静[2]。依托咪酯（etomidate）于1972年运用于临床，该药为咪唑的羟化盐，是一种作用强、短效的非巴比妥类催眠性静脉麻醉药[3]。国内有研究报道，丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液联合运用于临床麻醉[4]。但是，两者药物是否可以配伍使用，临床上尚未报道。本文旨在探究分析丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍稳定性，为临床运用提供实验依据。

1　材料与方法

1.1所用试剂 丙泊酚标准品（国家标准物质网，纯度：99.8％）；依托咪酯标准品（国家标准物质网，纯度：99.8％）；丙泊酚注射液（生产厂家：阿斯利康医药有限公司；批号：KJ393；规格：20 mL∶200 mg）；依托咪酯脂肪乳注射液（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司；批号：20131036；规格：10 mL∶20 mg）；二甲基亚砜氘代试剂（DMSO-d6）；甲醇为色谱纯；水为注射用水。

1.2所用仪器 高效液相色谱仪（美国，Agilent 1100 Series）；激光纳米粒度分析仪（英国Malvern，NanoZS＋MPT2）；酸度计（上海雷磁pHS-25）；精密恒温槽（上海思尔达，JWC-52B）；核磁共振光谱仪（瑞士Bruker，Bruker-ARx-400）；移液器；核磁管。

1.3方法

1.3.1配伍溶液的制备 使用移液器分别量取丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液适量，按照V∶V＝1∶1的比例，在25 ℃恒温箱内混合样品摇匀后作为配伍溶液使用。

1.3.2丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液的配伍溶液的粒径分布、ζ电位（n＝3）、pH值的检测 在0、1、3、5、7、9、10 h等不同时间点取配置好的配伍溶液，采用激光纳米粒度分析仪检测配伍溶液的粒径分布和ζ电位[5]。采用酸度计检测不同时间点配伍溶液的pH值。每项结果检测3次，以免出现误差，并将结果记入表格内。

1.3.3配伍溶液的含量测定 将丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例配制好以后，在0、1、3、5、7、9、10等不同时间点取样，运用高效液相色谱仪测定配伍溶液的含量。以0 h药物含量为100％计算，计算不同时间点的相对含量，记入表格。每项结果检测3次，以免出现误差。

1.3.4配伍溶液的一维氢谱信号峰面积积分的计算 经核磁共振光谱仪检测，丙泊酚4-H峰出现在6.78 ppm处，依托咪酯5-H峰出现在8.28 ppm处。如文献[6]所述，注射液中的水溶剂未对4-H 和5-H信号产生过多干扰。对不同时间点的配伍溶液的丙泊酚对位的芳香环质子（4-H）峰和依托咪酯咪唑上与环氮原子相邻的质子（5-H）峰进行峰面积积分。每项结果检测3次，以免出现误差。

1.4统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1不同时间下配伍溶液的粒径分布、ζ电位、pH比较 通过测定，不同时间的配伍溶液的乳剂粒径分布、ζ电位及pH值，两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　不同时间下配伍溶液的粒径分布、ζ电位、pH比较（±s，n＝3）

表1　不同时间下配伍溶液的粒径分布、ζ电位、pH比较（±s，n＝3）

测定时间　　粒径分布（nm）ζ电位（mV）　pH配伍溶液0 h　 121.50±8.23　 -38.10±2.18　 7.60±0.41配伍溶液1 h　 122.40±8.25　 -37.90±2.22　 7.50±0.39配伍溶液3 h　 122.90±8.19　 -38.60±2.21　 7.55±0.40配伍溶液5 h　 123.10±8.22　 -37.80±2.24　 7.62±0.43配伍溶液7 h　 121.80±8.26　 -37.90±2.19　 7.64±0.42配伍溶液9 h　 122.70±8.22　 -38.40±2.20　 7.58±0.40配伍溶液10 h　 121.80±8.24　 -37.30±2.22　 7.59±0.40

2.2不同时间下配伍溶液的含量测定比较 通过HPLC法测定不同时间下配伍溶液的含量。以0 h的药物含量为100％计算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量为（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，组内两两组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。同样依托咪酯含量在不同时间点的含量两两组内比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2　不同时间下配伍溶液的含量测定比较（±s，n＝3） ％

表2　不同时间下配伍溶液的含量测定比较（±s，n＝3） ％

测定时间　　丙泊酚含量　　依托咪酯含量配伍溶液0 h　100±0　100±0配伍溶液1 h　99.80±1.20　99.30±1.02配伍溶液3 h　98.80±1.18　98.50±1.03配伍溶液5 h　99.40±1.16　98.90±1.02配伍溶液7 h　98.40±1.20　98.70±0.99配伍溶液9 h　98.50±1.15　99.60±1.03配伍溶液10 h　98.80±1.22　98.80±1.02

2.3不同时间下配伍溶液的一维氢谱信号峰面积积分的比较 采用NMR法检测不同时间点二者混合后的一维氢谱信号峰面积，丙泊酚4-H在不同时间点的峰面积基本在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮动，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同时间点的峰面积基本在（16 342 703.21±3785.60）变化，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3 。

表3　不同时间下配伍溶液的一维氢谱信号峰面积积分的比较（±s，n＝3）

表3　不同时间下配伍溶液的一维氢谱信号峰面积积分的比较（±s，n＝3）

测定时间　　丙泊酚4-H峰面积　　依托咪酯5-H峰面积配伍溶液0 h 53 051 728.35±55 643.70 16 394 054.60±3349.50配伍溶液1 h 53 026 719.30±53 564.50 16 373 845.50±3785.60配伍溶液3 h 53 002 493.25±53 849.70 16 305 840.40±3784.40配伍溶液5 h 53 006 626.65±58 543.60 16 312 357.70±3453.60配伍溶液7 h 53 037 947.30±55 674.60 16 334 525.10±3348.50配伍溶液9 h 53 002 562.40±58 943.70 16 323 654.50±3431.40配伍溶液10 h 53 049 936.90±54 893.80 16 354 644.70±3543.70均值　53 025 430.60±58 943.70 16 342 703.21±3785.60

3　讨论

丙泊酚是目前应用最广泛的静脉麻醉药物之一，它是一种惰性的酚类衍生物，其麻醉强度是硫喷妥钠的1.8倍，它的麻醉作用机制尚不十分清楚，可能与其他麻醉药相似，与γ-氨基丁酸受体复合物相互作用而产生麻醉作用[7-8]。它的主要优点是起效快、时效短、苏醒迅速、安全、平稳、无精神症状。临床剂量的丙泊酚对呼吸抑制轻微、短暂，对循环功能影响较小，术后恶心、呕吐发生率较低，不产生急性耐受等特点而被广泛应用[9-12]。依托咪酯是一种羟化咪唑类静脉麻醉药，具有短效、速效、对呼吸和循环影响小的特点，其消除半衰期及输注相关半衰期均较短，能够快速通过血脑屏障而起到催眠作用，停止用药后患者能够很快苏醒。另外，依托咪酯不引起组胺释放，可安全用于呼吸道敏感的患者[13-15]。丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液因具有以上优点，广泛运用于临床手术。并且，国内有两者混合使用的报道，两者混合使用会显示出协同作用，弥补各自的不足之处[16-17]。本文以此为依据，探讨分析丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液的配伍稳定性。

本文作者在25 ℃恒温箱内按照V∶V＝1∶1的比例配置了0、1、3、5、7、9、10 h等不同时间的混合溶液。经过检测时间点的粒径分布、ζ电位（n＝3）、pH值等各项数据，发现各个时间点的指标均无明显变化，说明两种药物在10 h内配伍是稳定的；选择甲醇∶水（V∶V＝50∶20）为流动相，使用HPLC法检测不同时间点的药物含量，各个时间点的含量与0 h的含量比较，几乎没有变化，这样说明了两种药物在10 h内配伍是稳定的；以DMSO-d6为溶剂，检测不同时间点二者混合后的一维氢谱信号峰面积，丙泊酚4-H在不同时间点的峰面积均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮动，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同时间点的峰面积均在（16 342 703.21±3785.60）变化，组内两两比较差异均无统计学意义（P＞0.05），这进一步说明了两种药物在10 h内配伍是稳定的。

综上所述，丙泊酚注射液与依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳剂粒径分布、ζ电位、pH值、两种药物的含量以及一维氢谱信号丙泊酚4-H峰面积和依托咪酯5-H峰面积各项指标均无明显变化，说明两种药物的配伍溶液在室温下10 h内是稳定的。

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Study on the Compatible Stability of Propofol Injection and Etomidate Fat Emulsion Injection

/BAI Yao，HONG Biao，LIU Yu-qin.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：111-114

【Abstract】Objective：To investigate and analyze the compatible stability of the injection mixture composed of Propofol and Etomidate fat emulsion，to provide a experimental basis for clinical use.Method：The same experiment group who used the same pipette to take Propofol injection and Etomidate injection.The mixture with volume ratio of Propofol injection to Etomidate fat emulsion injection equaling 1∶1，was stored for 0，1，3，5，7，9 h and 10 h at 25 ℃，and its emulsion particle size distribution，ζ potential and pH value at different time points were measured.The content of two kinds of drugs were determined using high performance liquid chromatography method.The areas of one-dimensional H1-NMR peaks of proton para to the phenolic hydroxyl group of Propofol（4-H），and proton bonding to the C atom between the two N atoms of Etomidate（5-H） at the above time points were detected using nuclear magnetic resonance spectroscopy（NMR） method.Result：The pH values of the compatible solution at different times were （7.60±0.41），（7.50±0.39），（7.55±0.40），（7.62±0.43），（7.64±0.42），（7.58±0.40），（7.59±0.40），which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Similarly，the emulsion particle size distribution and ζ potential of the compatible solution at differentbook=112,ebook=116time points showed no significant differences （P＞0.05）.Calculation on drug content of 0 h was 100％，the contents of Propofol of compatible solution were（99.80±1.20），（98.80±1.18），（99.40±1.16），（98.40±1.20），（98.50±1.15），（98.80±1.22）％，which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Also the content of Etomidate of compatible solution showed no significant differences between any two samples at different time points（P＞0.05）.5-H and 4-H peak areas of Propofol and Etomidate of compatible solution at different time points respectively fluctuated within the range of（53 025 430.60±58 943.70），（16 342 703.21±3785.60），there showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Conclusion：In the compatible solution composed of Propofol injection and Etomidate fat emulsion injection with volume ratio of 1∶1，the emulsion particle size distribution，ζ potential，pH value，the content of the two drugs，as well as the H1-NMR peak areas of 4-H of Propofol and 5-H peak of Etomidate are not change significantly，it indicates that the compatible solution is stable in 10 h at room temperature.

【Key words】Propofol injection； Etomidate fat emulsion injection； Compatible； Stability

收稿日期：（2015-06-23） （本文编辑：欧丽）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.031

通信作者：白瑶

*基金项目：深圳市科技计划项目（JCYJ20150403091443332）