针对Th17细胞及IL-17的靶向生物制剂在类风湿关节炎的研究进展

任　茜 综述，何成松 审校

(泸州医学院风湿免疫科，四川泸州 646000)



针对Th17细胞及IL-17的靶向生物制剂在类风湿关节炎的研究进展

任茜 综述，何成松△审校

(泸州医学院风湿免疫科，四川泸州 646000)

[关键词]类风湿关节炎；Th17细胞；IL-17；生物制剂

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一个慢性自身免疫性疾病，以关节炎症和滑膜增生为主要特点，常导致骨及软骨的破坏，有较高的致残率，严重影响功能活动及生活质量[1]。其发病机制尚不明确，目前研究认为辅助性T细胞17(T help cell 17,Th17)及产生的白细胞介素-17(IL-17)在RA发病机制中有关键作用。传统的改善病情抗风湿药(DMARDS)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂能有效的治疗RA，但仍有许多患者对其不耐受或反应不佳。而针对Th17细胞及IL-17的靶向生物制剂为RA的治疗提供了新的方向。

1Th17细胞

Th17细胞是一类重要的介导炎性反应的细胞，在自身免疫性疾病及机体防御反应中起着重要作用。并且，它主要分泌IL-17、IL-6、IL-21、IL-22等细胞因子，已有许多的研究证明Th17细胞在RA慢性炎症及随后的关节损伤中有至关重要的作用[2]。原始CD4+T细胞可分化成Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)等不同细胞亚群，这受特定细胞因子环境的影响。Annunziato等[3]认为，人类Th17细胞的分化可能是在炎性细胞因子如：IL-6、IL-21、IL-23存在的情况下，转化生长因子-β(TGF-β)激活转录因子维甲酸相关孤核受体(RORC)，诱导分化形成。IL-1β及IL-6促进Th17的扩增；IL-23促进其进一步增殖及稳定。Th17细胞的分化受众多细胞因子网络及炎症环境的影响。研究发现，微生物菌群可通过特定的Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)提供一个初始的促炎信号来启动细胞因子的产生和Th17细胞的分化[4]。一种新型的肿瘤坏死因子(TNF)家族成员——肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(tumornecrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK)，可能通过结合Fn-14信号通路诱导Th17细胞分化及IL-17的表达，驱动炎性反应的扩大[5]。最近，TL1A(TNF-like cytokine,TNFSF15)也被确认为TNF家族成员，它能促进TGF-β和IL-6诱导Th17细胞的分化，促进RORC mRNA的表达，增加RA患者血清IL-17A水平[6]。

2Th17/Treg平衡与RA

原始CD4+T细胞在RA发病机制中占中心地位，过去认为Th1/Th2细胞失衡是RA主要发病机制。根据目前假说[7]，Th1/Th2平衡及Th17/Treg平衡共同参与RA发病，而后者有更为重要的作用。所以，通过调节Th17/Treg平衡，可达到免疫调节作用。而RA患者血清中高水平的IL-17使研究人员更为关注细胞因子对Th17/Treg平衡的影响[8]。

3IL-17与RA

IL-17家族有6个成员(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，目前研究较多的是IL-17A，其余的研究尚少。IL-17是Th17细胞分泌的特征性细胞因子，参与宿主防御反应，并且在RA发病机制中扮演重要角色[9]。IL-17高表达于RA患者滑膜液及血清，且与疾病活动性及严重程度有一定相关性。在RA发病早期，IL-17刺激成纤维滑膜细胞产生血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促进血管生成[10]。并且，通过介导磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号通路激活，诱导血管内皮细胞迁移和血管形成[11]。IL-17能驱动单核细胞的募集，促进TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性细胞因子及趋化因子CCL2和CCL20的表达，促进关节炎性反应[12]。更重要的是，在IL-17的作用下，滑膜细胞及软骨细胞基质金属蛋白酶(MMPs)的过度表达，导致软骨降解，进而出现软骨损伤。而IL-17也可通过刺激核因子-κB(NF-κB)受体激动剂(RANKL)的表达，破坏RANKL/骨保护素平衡，刺激破骨细胞生成和骨侵蚀[13]。然而，IL-17不是孤立的一个细胞因子，它能与其他细胞因子形成错综复杂的细胞因子网络参与RA的发病。如：IL-17A协同TNF-α通过上调S100A8、MMPs、IL-1β的表达，明显增强关节炎症和损伤，造成不可逆的软骨损害[14]。

4针对Th17细胞及IL-17的靶向生物制剂在RA治疗中的临床研究

在RA的治疗上，DMARDS使许多患者受益。然而，随着对RA发病的细胞和分子机制研究的深入，出现了一类新型治疗方法——生物制剂，当前生物治疗的主流是TNF-α拮抗剂。尽管这大大改善了许多RA患者预后，但仍有许多患者对其不耐受或治疗效果欠佳。研究表明[15]，对TNF-α拮抗剂无应答的RA患者Th17细胞数量明显高于对TNF-α拮抗剂有应答者。这表明，Th17细胞及相关细胞因子可能为RA治疗提供新方向。

4.1针对Th17细胞的靶向生物制剂的临床研究Th17细胞的分化受众多细胞因子的调控，靶向阻断这些细胞因子，可以抑制Th17细胞的分化及增殖，降低Th17细胞水平，减轻RA患者严重程度。

4.1.1托珠单抗(Tocilizumab，TCZ)TCZ是重组人源化抗IL-6R单克隆抗体，通过与IL-6R结合，抑制IL-6介导的信号通路。IL-6是Th17细胞分化重要的细胞因子，通过阻断这种细胞因子途径可减少Th17细胞水平，抑制其分化[16]。目前许多临床试验证明了TCZ是治疗RA的一种有效药物。有一项纳入了10篇发表在PubMed及Charane图书馆的TCZ的系统回顾试验，结果表明[17]：相比单用甲氨蝶呤(MTX)，单用TCZ能取得更好的疗效；对MTX及TNF拮抗剂反应不充分的患者，TCZ联合MTX能取得更高的ACR20(ACR，美国风湿病学会制定的类风湿关节炎病情改善标准)反应率。Bay-Jensen等[18]认为，TCZ联合MTX治疗RA，不影响骨密度，能降低血清DKK-1(Dickkopf-1)水平，促进骨形成。因此，TCZ在全世界90多个国家已被批准用于RA治疗。TCZ在RA患者中耐受性良好，但在老年患者中可能缺乏有效性[19]。有研究表明，对MTX不耐受患者，单用TCZ优于单用阿达木单抗[20]。

4.1.2托法替尼(Tofacitinib，JAK3抑制剂)Tofacitinib是一种新型的口服小分子JAK激酶抑制剂，能阻断JAK/STAT信号通路，也能抑制T细胞的增殖和原始T细胞向Th17细胞分化[21]。有临床研究表明[22]，对TNF抑制剂反应不佳的RA患者，接受Tofacitinib联合MTX治疗后，ACR20百分比增加，且健康评估问卷-残疾指数量表(HAQ-DI)、疾病活动度(DAS)评分较安慰剂组有显著差异。有一项纳入了8个临床试验(4个Ⅱ期试验，4个Ⅲ期试验)的系统回顾试验，旨在评估Tofacitinib治疗RA的疗效及安全性。试验结果表明[23]：Tofacitinib在3 mg以上剂量组ACR20百分比明显增高；且不管单用或连用MTX，Tofacitinib在5、10 mg组能明显改善患者临床症状。其疗效类似于阿达木单抗，常见不良反应主要为：感染、中性粒细胞减少，高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇增高等。这是一种有前途的药物，且口服用药方便，减少了注射带来的皮肤刺激等不良反应。

4.1.3其他药物此外，许多药物如：MTX、Anakinara、美罗华(Ritaximab)已长期应用于RA治疗中，他们被证实对Th17细胞水平有影响。

Ritaximab是针对B淋巴细胞(CD20)的人鼠嵌合单克隆抗体，为治疗RA提供新的靶向目标。它能抑制Th17细胞的增殖及分化，减少IL-17、IL-21、IL-22的生成[24]。研究发现[25]，对TNF拮抗剂及DMARDs反应不佳的活动性RA患者，Ritaximab联用MTX与Ritaximab联用来氟米特临床疗效无明显差异，这为对MTX有禁忌RA患者的治疗提供新的方向。阿那白滞素(Anakinara)是IL-1R拮抗剂，它通过与IL-1R结合阻断IL-1信号转导，从而减少关节炎症。不管单用或联用MTX治疗活动性RA，疗效及耐受性良好[26]。且研究发现[27]，联用MTX治疗RA，促进了调节性T细胞比例升高，降低了Th17细胞水平及血清IL-17、IL-21水平。然而，并不是所有试图通过抑制Th17细胞分化而减少RA关节炎严重程度都如上诉药物有效。比如STA-5326是一种口服小分子，它能抑制IL-23和IL-12的产生；在Ⅱa期随机双盲概念验证试验中，STA-5326联合MTX治疗活动性RA，不能明显增加ACR20百分比，且增加剂量不能改善临床疗效[28]。

众多的临床研究显示了这些生物制剂治疗RA的优势，并且为对MTX及TNF拮抗剂反应不佳的RA患者提供了新的方向，然而，需要更为长期的数据来描述这些药物治疗RA的风险及收益。

4.2IL-17A抑制剂的临床研究针对IL-17A的生物制剂目前正在临床研究中，主要包括：Ixekizumab(LY2439821)、Secukinumab(AIN457)和Brodalumab(AMG-827)。他们通过中和IL-17/IL-17R，能改善RA患者临床症状，抑制关节炎严重程度。

4.2.1Ixekizumab(LY2439821)Ixekizumab是一个人源化IgG4抗IL-17单克隆抗体。研究表明[29]，RA患者在传统DMARDs治疗基础上，予以LY2439821，能明显提高ACR20、ACR50、ACR70百分比，降低DAS28基线水平。随后的一项Ⅱ期临床试验中，设置为生物制剂初治组及对TNF拮抗剂反应不佳组，分别予以不同剂量的Ixekizumab及安慰剂。结果显示[30]，生物制剂初治组中，30 mg的Ixekizumab相比安慰剂组，能明显改善ACR20百分比；在TNF-IR组中，相比安慰剂，只有80 mg及以上的高剂量组能明显提高ACR20百分比。两组的疾病活动度-C反应蛋白(DAS28-CRP)、临床疾病活动指数(CDAI)、CRP较安慰剂有显著差异。且它的安全性与其他生物制剂相似，没有严重不安全问题。

4.2.2Secukinumab(AIN457)Secukinumab是一个全人源化IgG1K抗IL-17A单克隆抗体。Secukinumab能明显提高RA患者ACR20百分比，降低DAS28及CRP水平，减少滑膜炎症，改善临床症状[31]。在一项Ⅱ期试验中[32]，对MTX反应不佳的RA患者接受不同剂量的Secukinumab(16周作为主要评估点)，也证实了上诉结果，且发现75 mg以上剂量组能明显降低DAS28-CRP及血清CPR水平。随即，一系列规模更大，历时更久的临床试验陆续开展。在上述试验基础上，16周时ACR20有应答者继续接受同样起始剂量，直至52周；没有应答者加大剂量。结果显示[33]，对Secukinumab有效者经过52周持续有效，无应答者，随剂量加大无明显收益。Secukinumab治疗引起的不良事件大多数为轻至中度，且与安慰剂组无明显差异。

4.2.3Brodalumab(AMG-827)Brodalumab是一个针对IL-17受体的全人源化单克隆抗体。它应用于银屑病关节炎治疗中能明显增加ACR20、ACR50百分比[34]，也用于治疗RA及其他免疫炎症疾病，但研究尚少。Martin等[35]的试验中，对MTX反应不佳的RA患者，接受Brodalumab治疗后ACR20百分比增加，药物不良反应与剂量递增无明显关系，不良事件发生率较安慰剂无明显差异。但该试验为Ⅰb期试验，安全性是主要评估点，需要更多的Ⅱ期试验来评估其疗效及安全性。

IL-17在宿主防御反应中有重要作用，所以它的抑制剂有潜在引发严重感染和介导免疫性疾病的风险。但是，阻断众多细胞因子网络中的一些细胞因子，对于引发感染风险较小。上诉药物的临床试验报告一般耐受性良好，但这些试验持续时间较短，仍需更进一步临床试验来评估更长期的疗效及安全性。

5结语与展望

随着对RA研究的深入，Th17细胞及IL-17在RA的作用受到重视。针对Th17细胞及IL-17的靶向生物制剂通过减少Th17细胞及IL-17水平，能有效减轻关节炎症及疾病严重程度，为RA的治疗提供了新的方向，并且显示出较传统DMARDS及TNF-α药物的优势。但是，这些药物临床研究时间较短，且并没有阐明RA患者能从中受益多大，什么剂量或什么给药方案最为合理。所以，仍需要更多的数据来评估更为长期的收益及风险。

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doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.042

作者简介：任茜(1989-)，硕士在读，住院医师，主要从事风湿免疫临床工作。△通讯作者，E-mail:13700980878@163.com。

[中图分类号]R593.22

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1124-04

(收稿日期：2015-07-22修回日期：2015-12-15)