右美托咪定对高血压心肌肥厚患者围术期心肌的保护作用*

武 勇， 张小宝， 钱燕宁， 肖 杭

(1. 南京医科大学连云港临床医学院麻醉科， 江苏 连云港 222002； 2. 南京医科大学第一附属医院麻醉科， 3. 南京医科大学公共卫生学院， 江苏 南京 210029)

右美托咪定对高血压心肌肥厚患者围术期心肌的保护作用*

武 勇1， 张小宝1， 钱燕宁2， 肖 杭3△

(1. 南京医科大学连云港临床医学院麻醉科， 江苏 连云港 222002； 2. 南京医科大学第一附属医院麻醉科， 3. 南京医科大学公共卫生学院， 江苏 南京 210029)

目的：观察右美托咪定(DEX)对高血压心肌肥厚患者心肌的保护作用。方法：将符合诊断标准54例患者随机分为两组(n=27)：DEX组(D组)和对照组(C组)。D组于麻醉诱导前15 min给予负荷剂量右美托咪定1 μg/kg，静脉泵注10 min，随后维持剂量0.5 μg/(kg·h)至手术结束。C组相应时间泵注等量生理盐水。两组患者麻醉前2 h连接Holter记录仪，静息平卧连续记录1 h作为基础值，其后连续记录24 h。并在T0(诱导前)、T1(手术开始1 h)、T2(术后4 h)、T3(术后12 h)、T4(术后24 h)五个时间点采集血样测定缺血修饰白蛋白(IMA)和血清肌钙蛋白I(cTnI)。观察并记录两组患者手术时间、出血量和心血管并发症等临床指标。结果：D组在T1、T2、T3时IMA水平均明显低于C组(P<0.05)，在T1、T2、T3、T4时cTnI水平均明显低于C组(P<0.05)，Holter显示D组ST段缺血样改变和复杂室性心律失常明显低于C组(P<0.05)。结论：DEX可以减轻高血压心肌肥厚患者围术期心肌损伤，减少ST段缺血样改变和复杂室性心律失常的发生率，具有一定的心肌保护作用。

右美托咪定；高血压；心肌肥厚；心肌保护

长期高血压将导致左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。有报道称约有30%的高血压患者合并LVH[1]，LVH也是高血压患者不良心血管事件的预测指标和独立危险因素[2，3],可以介导心功能失调和心肌缺血，诱发心律失常和心衰[4]。

心肌肥厚发病机理复杂，有研究称交感神经和肾素血管紧张素醛固酮系统的激活导致心肌重构和随后的心功能恶化[5]，近年来研究还发现炎症因子在心肌肥厚的形成中也发挥重要作用[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是近年来用于临床的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，一是其具有直接抗交感活性作用，激活时可抑制腺苷酸环化酶；其次通过钙激活的钾通道产生钾外流，抑制钙进入神经末梢的钙通道，最终抑制血浆儿茶酚胺释放，抑制交感活性。抗炎效应也获得了多个基础和临床研究证实，Taniguchi[7]通过建立内毒素休克大鼠模型，发现DEX能降低内毒素休克大鼠病死率和炎性因子浓度。Tasdogan 等以重症监护病房40名肠梗阻术后患者作为研究对象得到结果是DEX能显著降低血清的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及IL-1浓度。本研究拟选取择期行单侧全髋置换术的54例高血压心肌肥厚患者为研究对象，以评价DEX对于高血压心肌肥厚患者围术期心肌保护的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我科于2013年6月～2015年5月收治的54例行择期单侧全髋置换手术的高血压心肌肥厚患者，经本院伦理委员会讨论通过且患者及家属均签署知情同意书。患者均符合以下条件：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%。采用美国GE-RT6800型彩色超声心动图检查左室长轴观室间隔舒张末厚度(interventricular septal thickness in diastole， IVSTD) 男≥11 mm，女≥10 mm。排除标准是(1)IVSTD>15 mm(即重度心肌肥厚诊断标准)[8]；(2)临床表现、心电图及超声心动图检查排除肥厚梗阻性心肌病、室壁运动异常、心率<55 beats/min、合并其他严重的先天性或后天性心脏病；(3)存在干扰心电图ST段分析的因素(如安装起搏器、完全性左右束支传导阻滞、持续性房扑及房颤、药物作用等)。将54例患者随机分为DEX组(D组)与对照组(C组)(n=27)。

1.2 麻醉方法

所有患者术前常规服用降压药,围手术期不常规使用抗心律失常药物。D组于麻醉诱导前15 min给予负荷剂量DEX(批号：14080532，江苏恒瑞医药股份有限公司)1 μg/kg，稀释至10 ml，泵注时间10 min，随后维持剂量为0.5 μg/(kg·h)，持续静脉泵注至手术结束。C组相应时间泵注10 ml生理盐水。D组及C组麻醉药物均采用咪唑安定(江苏恩华药业股份有限公司)0.05 mg/kg、依托咪酯(江苏恩华药业股份有限公司)0.3 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)0.4～0.6 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.2 mg/kg行麻醉诱导，气管插管后控制呼吸，术中泵注瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)2～6 μg/(kg·h)、异丙酚(北京费森尤斯卡比医药有限公司)2～4 μg/(kg·h)、间断静注苯磺顺阿曲库铵，吸入1%～2%七氟醚(江苏恒瑞医药股份有限公司)维持麻醉。术中维持呼末二氧化碳分压(PETCO2) 35～40 mmHg，脑电双频指数(BIS)值在45～55。术中维持血流动力学平稳(平均动脉压波动在基础平均动脉压±20%以内)；维持水电酸碱平衡；酌情输血，维持血红蛋白>90 g/L。术后镇痛方法为经静脉患者自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。设备采用上海博创医疗设备有限公司生产的一次性使用电子镇痛输注泵，药物采用舒芬太尼3 μg/kg、托烷司琼4 mg加生理盐水至100 ml静脉泵入, 以2.5 ml为负荷量，以2 ml/h为背景剂量，PCA每次1 ml，锁定15 min。术后镇痛不足时补救措施为静脉注射帕瑞昔布钠40 mg。术后常规低分子肝素抗凝。

1.3 术中术后监测

术中连续监测有创动脉压、动态心电图(Holter)、ECG、SpO2、PETCO2、呼气末麻醉气体浓度和BIS。动态心电图(Holter)：所有患者于麻醉前2 h连接美国GE公司Holter记录仪，静息平卧连续记录1 h作为基础值，其后连续记录24 h。监测电极为模拟V1、V5、aVR，分析软件用Holter自动分析软件(Version 3.5)，由心功能科医师操作。ST段缺血改变确定的标准：ST段抬高≥2 mm或压低≥1 mm(J+60 ms)持续超过1 min。术前已有ST段变化者以其原有ST段作为基准。选择缺血性变化最明显的导联分析缺血的次数和持续时间。室性心律失常按Lown氏分级分为两组：(1)简单性：指偶发室性早搏(<30 beats/h)；(2)复杂性(Lown3级以上),包括频发室性早搏(>30 beats/h)、多源室性早搏、成对室性早搏和短阵室性心动过速。

1.4 观察指标

两组患者不同时刻T0(诱导前)、T1(手术开始1 h)、T2(术后4 h)、T3(术后12 h)、T4(术后24 h)各时点抽取中心静脉血5 ml加入促凝管低温静置30 min，离心10 min后取血清-70℃保存，标本收齐后应用日立7600 型全自动生化分析仪，采用白蛋白结合钴试验(ACB试验)测定缺铁修饰白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)，试剂盒由长沙颐康科技开发有限公司提供，采用ELISA法测定血清肌钙蛋白I(serum cardiac troponin I, cTnI)，ELISA购自南京普朗医用设备有限公司。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者基本情况

两组患者性别、年龄、体重、左心室质量指数(left ventricular mass index， lVMI)、术前EF、手术时间术前和术后等一般资料经比较分析，差异无统计学意义(P>0.05)，两组无死亡患者(表1)。

2.2 两组患者cTnI水平变化

两组患者诱导前 cTnI比较差异无显著性，D 组在手术开始1 h、术后4 h、12 h、24 h cTnI均显著低于C组，差异有显著性(P<0.05，表2)。

2.3 两组患者IMA水平变化

两组患者入室后IMA比较差异无显著性，D组在手术开始1 h、术后4、12小时IMA 均显著低于C组，差异有显著性(P<0.05，表3)。

Tab. 1 Comparison of demographics between the two groups(±s, n=27)

C: Control; D; Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3:12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; IVSTD: Interventricular septal thickness in diastole; EF： Ejection fraction; Hb: Hemoglobin

Tab. 2 Comparison of cTnI between the two groups(μg/mL，±s, n=27)

C: Control; D: Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3: 12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; cTnI： Cardiac troponin I

*P<0.05vsC group

Tab. 3 Comparison of IMA between the two groups(U/ml，±s, n=27)

C: Control; D: Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3: 12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; IMA: Ischemia modified albumin

*P<0.05vsC group

2.4 两组患者Holter结果

C组有22例发生172阵次ST段改变，D组12例发生54阵次ST段改变。C组有12例发生65阵次复杂室性心律失常，5例使用了利多卡因，其中2例不能缓解使用胺碘酮；D组有4例发生15阵次复杂室性心律失常，2例使用了利多卡因。D组有6例因心率<40 beats/min使用了阿托品。

3 讨论

高血压心肌肥厚是心脏对压力负荷过重的一种应答反应，包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增殖以及心脏细胞外基质改建等多方面的改变，即心肌重构。而对应的小动脉和毛细血管密度相对减少，构成了心肌容易缺血的病理基础，心肌细胞相对灌注不足[9]。研究发现高血压患者发生心肌缺血与其室间隔及左心室后壁厚度呈正相关，而这也是高血压患者心肌肥厚的主要特征。心肌重构同时也发生电重构，即肥大的心肌细胞细胞膜电流发生改变，动作电位时程延长，形成折返和后除极的电生理基础，以及自主异位兴奋灶的形成[10]。另外肥大的心肌细胞间缝隙连接发生重布，使其电活动的不均一性增大，从而易于诱发心律失常。王变珍[11]等研究结果表明左心室肥厚的程度与室性心律失常发生率和严重度密切相关。有资料显示：围手术期高血压心肌肥厚的患者心血管发病率增加2.3倍，而死亡率增加2.5倍[12]。还有资料显示：左室质量每增加39 g/m2，不良心血管事件独立增加40%。因此，围术期防治此类患者的心肌损伤具有重要临床意义。

缺血修饰白蛋白(IMA)是近年发现的作为早期诊断心肌缺血的生化标志物[13]，在正常人体中并不存在，在心肌缺血后数分钟即可升高，3～6 h达峰值后即开始回落，已被美国食品和药品监督管理局(FDA) 批准用于急性心肌缺血的诊断。cTnI仅存在于心肌细胞中，是一种对心肌收缩进行调节的蛋白，在发生心肌损伤时极易从肌纤维中游离，迅速在血液中释放，是对心肌损伤反映特异性和敏感性较高的指标, 已成为判断心肌损伤的金标准。综合评价IMA和cTnI的水平，可提高心肌损伤早期诊断的特异性和敏感性。因此本研究同时测定了血清IMA和cTnI的水平。本研究显示，两组患者手术开始1 h后血清IMA及cTnI水平即开始升高，且IMA在T1、T2、T3时间点，cTnI在T1、T2、T3、T4时间点两组均有显著性差异，与其反映心肌缺血的速度和持续时间相吻合。本研究中可以发现高血压心肌肥厚患者术前即有可能存在心肌损伤，所以此类患者的心肌保护更为迫切。Holter能够发现常规心电图不易发现的心律失常和心肌缺血，在监测心肌缺血方面的作用无可替代。两组患者术中ST段缺血样改变发生较少，可能与术中吸入纯氧和维持血流动力学稳定有关。两组术后ST段缺血样改变例数和发作阵次和复杂性室性心律失常例数和发作阵次均有显著性差异，提示右美托咪定可减少围术期室性心律失常的发生，这与Tobias的研究结果相类似[14]。

DEX的心肌保护作用也得到相关临床研究的证实。有研究发现：心脏外科患者围手术期使用DEX可以显著地降低住院期间、30天和1年的死亡率，还可以减少谵妄和其他心脏外科并发症[15]。其保护心肌损伤的途径可能是增加细胞内cAMP的浓度和提高腺苷介导的冠状动脉舒张效应[16]，以及通过激活促存活激酶减轻心肌I/R损伤[17]，抗炎作用可能也参与其中。

综上所述，本研究结果提示DEX可以防治高血压心肌肥厚患者围术期心肌损伤，减少复杂室性心律失常的发生率，具有一定程度的心肌保护作用。

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The protective effects of dexmedetomidine on perioperative myocardial injury in patients with hypertensive myocardial hypertrophy

WU Yong1, ZHANG Xiao-bao1, QIAN Yan-ning2, XIAO Hang3△

(1. Department of Anesthesiology, Lianyungang Clinical Medical College of Nanjing Medical University, Lianyungang 222002; 2. Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, 3. Department of Toxicology, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Objective: The purpose of this study was to evaluate the effects of dexmedetomidine (DEX) on patients with hypertensive myocardial hypertrophy. Methods: Fifty four patients with hypertensive myocardial hypertrophy were enrolled in the study and were randomly divided into two groups (n=27). Patients in group D were pretreated with DEX (1 μg/kg) before induction and then maintain with 0.5 μg/(kg·h) DEX. Patients in group C were pretreated with saline at the same time. All patients were connected with holter recorder 2 h before anesthesia and were continuously recorded for 24 h. Blood sample were collected to measure ischemia modified albumin(IMA) and serum cardiac troponin I (cTnI) at the time of T0 (before induction), T1(1 h after surgery), T2(4 h after surgery), T3(12 h after surgery) and T4(24 h after surgery). The surgery time, blood loss and side effect of two groups were recorded at the same time. Results: The serum IMA level in group D was lower than that of group C at the time of T1, T2 and T3 (P<0.05). The serum cTnI in group C was higher than that of group D at the time of T1, T2, T3 and T4 (P<0.05). Changes of ST and complicated ventricular arrhythmias in group D were lower than those of group C (P<0.05). Conclusion: DEX could reduce the incidence of myocardial damage, changes of ST and complicated ventricular arrhythmias in patients with hypertensive myocardial hypertrophy.

dexmedetomidine； hypertension； myocardial hypertrophy； myocardial protection

江苏省青年基金资助(BK20160423)；连云港市科技局课题资助(SH1402)

2016-04-11

2016-07-06

R654

A

1000-6834(2016)05-459-04

10.13459/j.cnki.cjap.2016.05.019

△【通讯作者】Tel: 025-86860409; E-mail: hxiao@njmu.edu.cn