益生菌治疗重症急性胰腺炎的研究进展

李娟平，吴万春

（皖南医学院附属弋矶山医院消化内科，安徽芜湖 241000）

益生菌治疗重症急性胰腺炎的研究进展

李娟平，吴万春△

（皖南医学院附属弋矶山医院消化内科，安徽芜湖 241000）

重症急性胰腺炎；益生菌；治疗；研究进展

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种病因复杂、治疗困难的危急重症，至今其治疗效果仍不够理想，随着各种治疗措施的不断改善，危重症监护水平也在不断提高，但重症急性胰腺炎病死率仍达10%-30%［1］。其主要的死亡原因为感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），进而引发多器官功能衰竭（MODS），特别是胰腺坏死组织继发感染［2］。细菌移位及肠屏障功能障碍被认为与胰腺坏死、胰周感染密切相关［3-4］。长期以来，临床上对SAP患者常规静脉预防性应用抗生素以抑制肠道细菌过度生长，控制肠道菌群失调，进而防止SAP患者继发感染并发症的发生。但近年来临床研究和Meta分析表明，预防性使用抗生素并不能降低感染的风险，相反，长期使用抗生素容易引起耐药菌和真菌感染。益生菌能有效医治很多胃肠道疾病，在多项随机对照临床试验及荟萃分析研究中得到验证［5］，所以，世界卫生组织提倡益生菌治疗SAP。应用益生菌纠正肠道微生态失衡，维持肠道屏障功能及减少内源性感染取得了较好疗效。但目前益生菌治疗重症急性胰腺炎还存在一定的争议，本文就益生菌治疗重症急性胰腺炎研究进展进行简要介绍。

1 益生菌治疗重症急性胰腺炎作用基础

重症急性胰腺炎由于其长期禁食，容易出现肠道菌群紊乱、肠道屏障功能损害及细菌易位。早期研究［6］显示，重症急性胰腺炎肠黏膜菌群中厌氧菌与需氧菌比值严重倒置，肠道菌群严重失衡，表现为空回肠双歧杆菌和乳杆菌计数明显下降，大肠杆菌数量计数显著增加。细菌过度生长，肠道通透性增加，未灭活内毒素激活先天免疫，在肠道细菌易位的病理状态中可能扮演一个重要角色。随后有研究［7］表明，局部病变引起的肠麻痹、肠屏障损伤，为使胰腺休息而较长时间的禁食，以及预防和控制胰腺坏死组织感染而长时间使用广谱抗生素，均可致胃肠道菌群失调、细菌移位。近期研究提出，肠道细菌移位、内毒素血症及感染的“二次打击”是导致SAP死亡的重要因素［8］。肠道菌群失调及肠道粘膜屏障破坏是造成SAP继发感染及并发症产生的最直接原因。

2 益生菌及其作用机制

益生菌被WHO定义为“应用足够的数量时可以给予宿主健康益处的活的微生物”［9］。大量的实验证据支持益生菌对健康有益。目前，临床上常用的益生菌包括双歧杆菌、乳酸菌、链球菌、大肠杆菌、乳酸乳球菌和一些肠球菌，而非致病性的鲍氏酵母菌是唯一使用的酵母。这些益生菌广泛应用于肠易激综合征、急性感染性腹泻、炎症性肠病、女性泌尿生殖系统感染等疾病中，对于重症急性胰腺炎的应用还比较少。益生菌能够抑制肠道细菌的过度生长，修复肠道的保护屏障，刺激肠道产生抗炎因子，以发挥其治疗作用［10］。其主要的作用机制为：（1）益生菌通过竞争或其代谢产物产生的生物活性物质抑制或杀伤致病菌，从而调节肠道菌群平衡［11］。（2）益生菌通过促进肠黏膜生长，刺激黏液素生成，从而抑制致病菌与肠上皮结合后穿过肠壁进入外周脏器［12］。（3）益生菌可以通过促进谷胱甘肽的生物合成，来改善肠黏膜屏障功能障碍和氧化应激水平，应用益生菌可以降低回肠黏膜通透性及细胞凋亡水平［13］。（4）益生菌能够通过多种途径影响免疫细胞功能，主要调控促炎与抗炎细胞因子的产生。

3 益生菌治疗重症急性胰腺炎

3.1 益生菌应用于重症急性胰腺炎动物模型 近年来，一些动物实验已经表明益生菌在治疗重症急性胰腺炎中有效［14-16］。2012年关于益生菌治疗重症急性胰腺炎动物模型的Meta分析表明，益生菌不但降低SAP大鼠的死亡率，还改善了胰腺组织学评分，并减少患者感染性并发症的发生率［17］。秦环龙等［18］研究结果显示，益生菌可增加SAP患者肠上皮跨膜结合蛋白表达，维持肠上皮紧密连接，纠正肠道菌群紊乱，减少细菌易位，调节肠道微生态平衡，从而达到保护肠黏膜屏障的效果。Minne等［19］发现，益生菌能减少十二指肠潜在致病菌的过度生长，从而减少肠道细菌向肠腔外移位，包括胰腺，表明联合应用多种益生菌可以减少SAP时肠道细菌移位，降低病死率。姜平［20］将SD大鼠120只随机分为假手术组、急性坏死性胰腺炎模型组及大、小剂量益生菌治疗组。益生菌制剂成分为乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌，予益生菌经灌胃给药，于造模前3d起开始给药，每天给药1次，连续给药3d。分别于造模后6h、12h取血，检测血清淀粉酶、TNF-α和IL-6，观察各组动物48h死亡率。结果表明，双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌三联活菌制剂能降低急性坏死性胰腺炎大鼠48h病死率，降低血清淀粉酶、TNF-α和 IL-6 水平。说明益生菌通过抑制炎症因子的表达，对急性坏死性胰腺炎起到保护作用。

3.2 益生菌应用于临床 国内多项研究报道益生菌应用于重症急性胰腺炎的有效性。李咏梅等［21］将25例SAP患者采用保守治疗，随机分为两组，治疗组在传统治疗基础上给口服益生菌制剂金双歧，观察两组患者腹痛缓解时间、血淀粉酶下降时间、并发症发生率及平均住院时间。结果显示，与对照组相比，治疗组腹痛缓解时间（5.4±1.3d vs 6.9±1.5d，P＜0.01）、血淀粉酶恢复时间（5.0±1.7d vs 6.7±1.4d，P＜0.05）及并发症发生率（57.8% vs 90.5%，P＜0.01）均显著降低，平均住院时间（42±5.0d vs 49±6.8d，P＜0.01）明显缩短。表明早期应用益生菌辅助治疗SAP可改善其病程及预后。吴先国等［22］将27例重症急性胰腺炎肝损害患者采用保守治疗，随机分为两组，治疗组（14例）在传统治疗基础上予口服复合乳酸菌制剂（聚克），观察患者肝功能的变化情况，与对照组（13例）比较，差异有统计学意义，治疗组肝功能恢复时间及平均住院时间明显缩短（P＜0.05）。表明早期应用益生菌辅助治疗SAP肝损害，补充肠道正常菌群，减少细菌易位，可减轻急性胰腺炎时的肝损害，改善其病程及预后，降低病死率。王卫强等［23］将66例急性胰腺炎患者随机分为观察组和对照组，两组患者均予以禁食禁饮、持续胃肠减压、预防感染、抑酸、解痉镇痛、抑制胰酶分泌和纠正水电解质酸碱紊乱等常规治疗。观察组患者加用双歧杆菌四联活菌1.5 g进行水化后自胃管灌注，夹管2h，3次/d，对照组除不使用双歧杆菌四联活菌片外，治疗同观察组。观察两组患者治疗前后血清内毒素和PCT水平的变化，并比较其临床疗效。结果，治疗7d后，两组患者血清内毒素和 PCT水平均有不同程度的下降（P＜0.05或P＜0.01），且观察组下降值比对照组更明显（P＜0.05）；同时，观察组临床总有效率为93.94%，明显高于对照组的75.76%（x2=4.24，P＜0.05）。表明双歧杆菌四联活菌片辅助治疗急性胰腺炎具有较好疗效，能明显降低血清内毒素和PCT水平，减轻肠源性内毒素血症，对肠黏膜屏障功能具有良好的保护作用。国外Olah等［24］进行的一项随机临床试验结果表明，重症急性胰腺炎应用益生菌可有效降低继发并发症的发生率，减少患者的住院时间，甚至可以减少需要外科手术的病例数。然而一项来自欧洲的多中心、大样本的随机双盲对照临床试验在全世界引起了极大的轰动，这项来自Besselink等［25］的随机对照试验纳入了296例重症急性胰腺炎患者，随机分成对照组（144例）及益生菌治疗组（152例），在常规治疗的同时，给予两组规定剂量的多菌种益生菌或安慰剂，2次/d，共28d，观察住院期间及出院后90d内患者感染性并发症等的发生情况。结果发现，预防性应用益生菌不但没有降低SAP感染性并发症的发生率，反而增加了患者死亡的危险性。尽管部分学者对此结论存在争议，但对于益生菌在SAP中的疗效仍值得探讨。绽永华等［26］通过Cochrane Library、PubMed等多个数据库对2012年以前关于益生菌治疗SAP疗效的随机试验进行荟萃分析，结果显示：益生菌并不能降低重症急性胰腺炎患者的病死率、胰腺感染性坏死的发生率、外科手术干预的次数及住院时间。

4 益生菌治疗的安全性

目前，益生菌治疗重症急性胰腺炎存在一定安全性。Kotzampassi等［27］认为，应用益生菌理论上的风险包括：具有毒性和代谢效应、转导耐药基因、从肠道移位、免疫效应。然而，报道的并发症很少见，常发生在危重病人、免疫功能低下的患者、早产新生儿及器官移植的受体。大多数研究表明，益生菌是安全的，且耐受性良好。

5 展望

针对动物实验及临床上应用益生菌出现的结果，提示益生菌可能是把双刃剑，在今后的研究中应该进一步完善实验设计，加大样本量，开展大规模、多中心、高质量、双盲随机对照研究；要做到纳入标准分清楚受试者的病因，如是胆源性、脂源性还是其它原因引起的急性胰腺炎发作；做到分层分析，减少选择偏倚；探讨使用益生菌的种类、时间、剂量及个体差异和人为因素等。总之，目前国际上应用益生菌治疗急性胰腺炎的效果尚未达成共识，还存在争议，需要更进一步的探索研究。

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（2015-06-19）