术中腹腔氟尿嘧啶缓释剂留置方式对进展期胃癌患者预后影响及安全性

蒋正华+金洪传

[基金项目] 国家自然科学基金（81071652/H1602）

[摘要] 目的 探讨术中腹腔氟尿嘧啶缓释剂留置方式对进展期胃癌患者预后的影响及安全性。方法 选择2008年6月～2012年4月我院术中腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂游离留置32例（A组），术中植入氟尿嘧啶缓释剂表面包覆留置35例（B组），未采用腹腔内氟尿嘧啶缓释剂植入30例（C组），分析术后外周血T细胞亚群改变，不良反应及1、2、3年生存率、复发率、转移率。 结果 A组和B组术后CD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+均呈减少趋势（P＜0.05），A组减少较B组更为显著，A组CD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+术后1、3、7d均显著低于C组（P＜0.05），B组仅CD3+T细胞术后1天显著低于C组（P＜0.05）。三组不良反应比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。2、3年A组和B组生存率显著高于C组，复发率、转移率显著低于C组（P＜0.05），A组和B组1、2、3年生存率、复发率、转移率差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 术中腹腔氟尿嘧啶缓释剂植入可有效提高患者远期生存率降低复发和转移率，植入氟尿嘧啶缓释剂表面包覆留置方式可减少对免疫功能的抑制作用，安全性较好。

[关键词] 胃癌，进展期；氟尿嘧啶；腹腔化疗；生存期；免疫功能

[中图分类号] R735.3[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）19-0008-04

Peritoneal catheter fluorouracil sustained release manner prognosis and safety of patients with gastric cancer advanced

JIANG Zhenghua1 JIN Hongchuan2

1.Abdominal Surgical Oncology, Jinhua Guangfu Hospital 12 wards in Zhejiang Province , Jinhua 321000, China; 2.Department of General Surgery，Sir Run Run Shaw Hospital, School of Medicine of Zhejiang University,Hangzhou 310016,China

[Abstract] Objective To study the peritoneal catheter fluorouracil sustained release manner prognosis of patients with advanced gastric cancer and security. Methods June 2008 to April 2012 in our hospital peritoneal implants fluorouracil release agent free indwelling 32 cases(A group ) , intraoperative fluorouracil sustained release implant coated catheter 35 cases (B group ) did not use the intraperitoneal fluorouracil sustained release implant 30 cases (C group), after analyzing changes in peripheral blood T cell subsets, adverse reactions and 3-year survival, recurrence rate, the transfer rate. Results A group and B group were CD3+ T cells, CD4+ T cell percentage and CD4+ / CD8+ showed a decreasing trend（P＜0.05）, A group decreased more significantly than in group B , A group CD3+ T cells, CD4+ T cell percentage and CD4+ / CD8+ 1,3,7 days after surgery were significantly lower than in group C（P＜0.05）, B group, only CD3+ T cells was significantly lower after one day in group C（P＜0.05）. Adverse reactions compared three groups showed no significant difference（P >0.05）. 2,3 years survival rate in group A and group B were significantly higher than in group C, the recurrence rate , metastasis rate were significantly lower in group C（P＜0.05）, A group and B group and 3-year survival , recurrence rate , metastasis rate were no significant difference（P >0.05）. Conclusion Intraoperative peritoneal fluorouracil sustained release implant can effectively improve the long-term survival in patients with reduced rates of recurrence and metastasis, fluorouracil sustained release implant coated indwelling ways to reduce the inhibitory effect on immune function, better security.

[Key words] Advanced gastric cancer; Fluorouracil; Intraperitoneal chemotherapy; Survival; Immune function

进展期胃癌约占我国胃癌80%，病情进展迅速，肿瘤侵袭性、转移性强，手术是目前有效的治疗手段，但术中仍无法完全清除腹腔中脱落的肿瘤细胞，术后腹腔环境宜于肿瘤细胞的存活和生长，可能造成肿瘤播散、种植或随血液循环转移，术后复发、转移的可能性较大[1]。氟尿嘧啶是特异性抗肿瘤药物，术中植入氟尿嘧啶缓释剂有利于持续杀灭残留肿瘤细胞，从而减少复发和转移，但氟尿嘧啶对免疫系统可能造成抑制[2]，留置方式不同可能影响血药浓度的稳定性，国内对此所造成的影响的研究尚鲜见。本研究将目前两种常用的术中腹腔氟尿嘧啶缓释剂留置方式对预后的影响及安全性进行探讨，为临床提供参考。

endprint

1对象与方法

1.1研究对象

选择2008年6月～2012年4月我院收治并拟行开腹胃癌根治术进展期胃癌患者97例，男54例，女43例，纳入标准：年龄18～75岁；术前肠镜活检病理及影像学检查确诊；TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；术前未经放化疗；美国麻醉师协会分级Ⅰ～Ⅲ级，知情同意。排除标准：腹腔广泛转移，远处转移；腹腔严重粘连或感染；肠梗阻；肝肾功能不全；严重心脑血管疾病；凝血功能异常。根据术中治疗方式分为A组即术中腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂游离留置，B组即术中植入氟尿嘧啶缓释剂表面包覆留置，C组即未采用腹腔内氟尿嘧啶缓释剂植入，A组32例，B组35例，C组30例。退出标准：失访、随访期间非肿瘤原因死亡。

1.2研究方法

所有患者按开腹胃癌根治术方案及根治原则完整切除实体肿瘤，清扫周围淋巴结，重建胃肠道，蒸馏水冲洗腹腔并吸净，A组采用植入用缓释氟尿嘧啶（芜湖先声中人药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字H20030345）800mg以均匀剂量植入瘤床、剥离创面、淋巴结清扫区、胃动脉、腹主动脉、脾动脉、肝总动脉、左肾、胰腺、脾及肠系膜相应部位，植入部位距吻合口＞3cm，低位留置引流，关腹。B组为采用植入用缓释氟尿嘧啶同A组剂量及方法植入，后在植入表明喷晒医用生物蛋白胶进行表明包覆，低位留置引流，关腹。C组为蒸馏水冲洗腹腔并吸净后，低位留置引流，关腹。三组术后均进行常规治疗。

1.3观察指标

术前及术后1、3、7d检测空腹外周静脉血T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，观察术前白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、ALT、血肌酐的基线水平，及术后白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、肝功能、肾功能改变及不良反应。术后随访截止日为2013年5月，随访时间1～3.5年，计算1、2、3年生存率、复发率、转移率。

1.4统计学方法

应用SPSS18.0统计学软件包进行数据分析，计数资料采用相对数表示，应用χ2检验或秩和检验，计量资料用均数±标准差表示，多组比较应用方差分析，两两比较应用SNK-q检验，生存率、复发率、转移率均采用Kaplan-Meier生存曲线计算，采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1患者基线资料比较

三组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 患者基线资料比较

2.2手术前后血清外周血T细胞亚群

三组CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞占比及CD4+/CD8+手术前后比较（A组F=4.424，4.223， 1.102， 3.646；B组F=4.245，3.125，0.983，3.085；C组F=1.393, 1.313，0.937,1.421），A组和B组术后CD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+均呈减少趋势（P＜0.05），C组CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞占比及CD4+/CD8+手术前后均无显著改变（P＞0.05），A组减少较B组更为显著，A组CD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+术后1、3、7d均显著低于C组（P＜0.05），B组仅CD3+T细胞术后1天显著低于C组（P＜0.05），见表2。

2.3三组不良反应及并发症比较

三组均出现不同程度切口感染、粘连、吻合口瘘、白细胞下降、红细胞下降、血小板升高、肝功能异常、肾功能异常等不良反应，但三组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），表3。

2.4手术后生存率、复发率、转移率比较

经Kaplan-Meier生存曲线计算，三组1年生存率、复发率、转移率差异无统计学意义（P＞0.05），2、3年A组和B组生存率显著高于C组，复发率、转移率显著低于C组（P＜0.05），3年生存率、复发率、转移率差异最为显著，A组和B组1、2、3年生存率、复发率、转移率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 三组手术后生存率、复发率、转移率Log-rank检验分析（%）

注：a为A组与C组比较，b为B组与C组比较，c为A组与B组比较

3讨论

进展期胃癌由于肿瘤浸润透过浆膜层对腹腔内组织形成侵袭或术中难以避免的肿瘤细胞脱落，在有腹膜及其他组织创面的情况下可能直接接触裸露的结缔组织，从而形成有利于肿瘤细胞存活生长的微环境，创面愈合分泌的大量纤维蛋白将肿瘤细胞包裹而形成可免受机体免疫细胞吞噬的隔离保护层，逃脱免疫系统的杀灭作用，肿瘤细胞分泌的黏附分子促使种植和微病灶的形成，随着创面愈合而植入组织并难以被灌洗等化疗手段清除，为日后复发、转移提供机会[3-5]。有研究显示，超过50%的进展期胃癌患者在根治术后存在残留脱落肿瘤细胞，在24h内则可能迅速增殖，因此术中采取局部化学药物治疗将有效降低肿瘤细胞负荷[6]。有选择性的局部化疗是目前被广泛应用的化疗方式，可以降低由于选择性低造成的正常组织损伤和严重毒副作用，术中有限部位植入抗肿瘤药物提高了抗肿瘤药物作用靶向性和持续性。

氟尿嘧啶是经典的胃癌化疗药物，胃癌肿瘤细胞对之敏感性高。氟尿嘧啶抗肿瘤作用具有周期特异性，有明显的时间依赖性，随着时间延长作用增加，组织中的最低有效浓度低于血浆和腹腔水溶液，持续时间也明显延长，缓释剂植入则可维持长达15d的有效作用浓度，覆盖绝大多数肿瘤的增殖期，作用于细胞DNA合成期，杀灭肿瘤细胞，降低其生存和增殖几率[7-9]。随着植入药剂的缓释渗入可在植入部位周围扩散，形成较大的有效作用范围，并降低血药浓度，减少毒性作用[10]。研究显示，植入缓释氟尿嘧啶可有效降低术后血液循环中肿瘤相关抗原水平，提示肿瘤细胞杀灭作用明显[11]。患者生存期延长，并且远期生存率提高显著，Meta研究显示，植入缓释氟尿嘧啶1年生存率与对照组无显著差异，2、3年生存率则显著高于对照组[12]。本研究随访1～3.5年，A、B组均采用术中植入缓释氟尿嘧啶治疗，1年生存率与C组无显著差异，但2、3年生存率则均显著高于C组，三组1年复发率、转移率无显著差异，但A、B组2、3年复发率、转移率均显著低于C组，并且随时间延长差异更为显著，表明植入缓释氟尿嘧啶可有效提高中、远期生存率，降低复发、转移率。

本研究在胃癌常见的易感组织均匀植入缓释剂，形成靶点扩散式的缓释给药，避免重点组织的肿瘤细胞黏附、增殖，提高选择性[13]，采用两种常用留置方式，A组在植入缓释剂后未给予表面包覆，而B组则采用医用生物蛋白胶进行游离面包覆。有研究显示氟尿嘧啶可能对T细胞免疫功能有一定抑制作用，由于T细胞肿瘤是机体抗肿瘤主要应答因子，因此可能对早期抗肿瘤作用有一定影响，并增加局部炎症反应，距离吻合口过近则可能影响愈合，形成吻合口瘘等并发症。本研究结果显示，A、B组术后CD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+均呈减少趋势，而A组术后1dCD3+T细胞、CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+均显著低于C组，但B组仅CD3+T细胞占比显著低于C组，CD4+T细胞占比及CD4+/CD8+较C组降低并不显著，提示表面包覆的留置方式可减低对T细胞免疫作用的抑制，由其维持CD4+T细胞的活性，减少对机体抗肿瘤作用的干扰，有利于提高治疗效果，其原因可能与流离留置存在药剂渗漏进入腹腔溶解增加血浆浓度的可能，从而增加对免疫细胞的抑制作用。医用生物蛋白明胶还具有促进组织愈合减轻炎症反应的作用，植入表面包覆不仅可固定药剂位置，并利于创面愈合和修复[14]。三组不良反应及并发症比较结果显示，A组切口感染、吻合口瘘及生化指标异常的发生率略高，但三组发生率均无显著性差异，表明即使游离留置缓释氟尿嘧啶也不会明显增加术后不良反应和并发症，表面包覆留置则具有良好的安全性和耐受性。

endprint

综上所述，术中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高进展期胃癌患者术后中远期生存率，降低复发率和转移率，早期减轻脱落肿瘤细胞负荷，抑制肿瘤细胞增殖，表面包覆留置可减少氟尿嘧啶对术后早期免疫系统功能的影响，安全性较好。

[参考文献]

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（收稿日期：2013-11-25）

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综上所述，术中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高进展期胃癌患者术后中远期生存率，降低复发率和转移率，早期减轻脱落肿瘤细胞负荷，抑制肿瘤细胞增殖，表面包覆留置可减少氟尿嘧啶对术后早期免疫系统功能的影响，安全性较好。

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（收稿日期：2013-11-25）

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综上所述，术中腹腔植入氟尿嘧啶可有效提高进展期胃癌患者术后中远期生存率，降低复发率和转移率，早期减轻脱落肿瘤细胞负荷，抑制肿瘤细胞增殖，表面包覆留置可减少氟尿嘧啶对术后早期免疫系统功能的影响，安全性较好。

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（收稿日期：2013-11-25）

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