脑出血治疗新进展

张艳 伍国锋 张静萍

脑出血治疗新进展

张艳 伍国锋 张静萍

脑出血(ICH)是临床常见多发症之一，近年来随着对该疾病认识不断加深和治疗技术的发展，外科手术和药物治疗选择的范围也在扩大，为进一步提高抢救效果，本文将对脑出血的疗法进行总结，并提出新的治疗方向，为临床治疗提供理论依据。

脑出血；疗法；治疗进展

脑出血(ICH)是一种有较高死亡率和致残率的严重疾病，对患者和社会均造成重大损害。过去几年来，试图改善这些患者的临床结果似乎都收效甚微。随着人口老龄化及使用抗凝剂治疗房颤患者的增加，脑出血的发病率也在上升。由于脑出血后患者的体质在很长时间内仍然非常虚弱，因此会对卫生资源产生很大影响。

直到最近，脑出血(ICH)才被认为是一个由脑水肿不断恶化导致二次脑损伤的单相病理过程。在过去的数年里，已被证实，脑出血在发病后最初几天是一个动态变化的过程。随着对脑血肿扩大、神经功能退化及其病理生理学发展的认识，外科手术和药物治疗选择的范围也在扩大。但到目前为止，还没有治疗措施被证明是有效的[1]。

本文探讨了这种疾病在过去几年里在治疗上新的有效的方法，并对将来的疗法了作简要讨论。这些材料是目前可获得的最佳科学证据并且已经由美国心脏协会/美国中风协会发表。

1 血压控制

脑出血的病因及其随后的并发症与血压控制明确相关，这一点使其成为治疗和预防的重点策略。在脑出血后虽然最佳血压(BP)范围还没有明确，但迅速降低和显著提高BP都与不良的结果相关，但优化血压控制仍然存在争议[2]。

为确定了在急性脑出血SBP降至160mmHg以下及静脉注射尼卡地平的效果，在2012年日本开展的缺少对照组的前瞻性的、多中心的观察性急性脑出血血压控制研究，该研究共纳入了211例日本患者［女81例，平均年龄（65.6±12.0)岁]，血压基础值为（201.8±15.7）/（107.9±15.0）mmHg，平均血肿体积为10.2mL(四分位距为5.6～19.2)，平均NIHSS评分为(13±3)。发病在3小时内的幕上脑出血患者，入院后首先给予静脉输入尼卡地平治疗，24小时连续血压监测，维持SBP在120～160mmH之间。主要终点是在72小时内神经功能恶化[GCS评分降低≥2分或NIHSS评分增加≥4分；评估在以前研究基础上90%可信区间为15.2%～25.9%(CI)]和24小时内导致停止静脉注射尼卡地平的严重不良结果（SAE）(1.8%～8.9%)。次要终点包括24小时内血肿扩大超过33%(17.1%～28.3%)、改良Rankin 量表评分(mRS)≥4 (54.5%～67.9%)以及3个月时的死亡率(6.0%～13.5%)。其中17例患者(8.1%)发生了神经功能恶化，SAE有2例(0.9%)，血肿扩大有36例(17.1%)，改良Rankin量表评分(mRS)≥4有87例(41.2%)，死亡了4例(1.9%)。所有结果均≤估计较低的90%可信区间。因此提示SBP降至160mmHg以下或更少的静脉注射尼卡地平似乎有更好的耐受性[3]。

急性脑溢血试验(INTERACT)研究中强化降压治疗方案用于评估脑出血急性期降血压治疗的安全性和有效性[4]。高血压患者在发病6小时内随机分配到强化BP控制组［目标收缩压(SBP)140mmHg]或按指南治疗措施控制组(目标SBP 180mmHg)。这个试点试验表明，早期强化BP控制有较好的可行性和耐受性，早期强化BP控制可减少血肿扩大发生率(6.2% vs 16.2%，P=0.06)。然而，在90天时神经功能评分在两个治疗组无差别。后续的III期试验(INTERACT2)在2012年8月完成，该试验纳入全世界140个地区超过2839个自发性颅内出血(ICH)且高收缩压(150～220mmHg)的患者，这些患者在早期强化降压治疗没有发生并发症，在脑出血发病6小时内，患者被随机分配到强化治疗组(内在1小时内使用本地可用静脉药物使目标收缩压小于140mmHg)或指南推荐的治疗方案组(目标收缩压小于180mmHg)。主要观察指标是死亡率或90天时残疾评分(改良Rankin评分为≥3分)，我们通过逻辑和比例概率回归模型估计血压变异性与结果之间的联系，血压变异性的关键参数是收缩压的标准偏差(SD)。我们研究超急性期2645例(93.2%)患者和2347例急性期患者(82.7%)[5]。在这两个治疗组结合，SD收缩压与主要结果有明显的线性关联，在超急性期组(最高五分位数调整OR=1.41，95%CI 1.05～1.90；P趋势=0.0167)，在急性期组(最高五分位数调整OR=1.57，95%CI 1.14～2.17；P趋势= 0.0124)。在超急性期，预测结果最强的因素是最大收缩压，而在急性期是SD收缩压。

2 控制脑水肿

脑出血后，血肿周围脑水肿(PHE)的发展使得很多指标恶化，引起颅内压(ICP)及脑组织变化，同时也导致神经细胞损伤。渗透性利尿已用于治疗脑水肿，传统上用甘露醇来降低颅内高压，最近的研究表明高渗盐水(HTS)降颅内高压作用与甘露醇等效，如果无禁忌，可用高渗盐水(HTS)降颅内高压[6]。最近一项随机临床试验的荟萃分析发现，高渗盐水(HTS)控制脑水肿患者引起的颅内高压治疗上比甘露醇更有效[7]。此外，一个小规模的临床试验检验了高渗盐水的效果，该试验予26例脑出血患者持续性输注3%高渗盐水。高渗盐水(HTS)治疗后患者的住院死亡率、ICP增加的风险及PHE的体积都得到了改善，且不良事件并没有明显增加[8]。

3 抗凝剂相关性脑出血

口服抗凝剂(OAT)相关性脑出血比自发脑出血有更糟糕的结果。例如，在CHANT(脑出血性和NXY-059治疗)试验中，口服抗凝剂(OAT)的患者服用安慰剂治疗设为对照组，这一组患中风程度越严重，不同出血量(30.6mL vs 14.4mL)这类患者需要更大剂量的药物基线值，而且血肿扩大的可能性更大，同时死亡率(62% vs 17%)高于自发脑出血患者[8]。

人们认为在某种程度上，血肿扩大的倾向越大，与这个条件相关的预后就越差，因此快速纠正潜在的凝血功能障碍应该是治疗的主要目标。新鲜冷冻血浆(FFP)和维生素K是用于逆转华法林相关性凝血障碍的传统治疗[9]。然而，据文献使用这种方法会显著延迟INR正常化时间，在最近的一项回顾性研究表明，INR接近正常化的平均时间是30小时。在此系列研究中，INR逆转后发生了严重并发症(如肺水肿)和持续血肿扩大[10]。

由于FFP治疗存在缺陷，已经在探索逆转华法林作用的替代治疗。例如，rFVIIa被证明可快速纠正维生素K拮抗剂使用患者的INR延长。在另一个小型研究，与单独应用FFP治疗相比，rFVIIa和FFP的联合治疗使INR值正常化更快(8.8 vs 32.2小时)，但在后一组出现了严重的血栓栓塞并发症[11]。此外，华法林抗凝作用的体外和体内模型研究表明，尽管rFVIIa使用后PT/ INR快速正常化，但内源性凝血酶生成(可能会止血)得不到持续恢复。鉴于所有这些问题及缺乏足够的临床数据，当前的指南不建议使用rFVIIa作为华法林相关性脑出血患者唯一的治疗措施。

凝血酶原复合浓缩制剂(PCC)是血浆分离因子浓缩剂，包含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，已被用于急性华法林作用的逆转，且专家指南认为在华法林相关性脑出血患者，在INR正常化治疗上，他们是FFP一个合理的替代治疗方案。单中心试验记录显示超过70%的患者在1小时内就可以纠正INR，且血栓栓塞事件发生率低(2%～5%)。在防止血肿扩大的效果和改善临床结果上，这些研究存在着相互矛盾的数据，这可能反映了不同的商用产品(如3-因子vs 4-因子、PCC激活和未激活的PCC)、所用剂量和不同患者之间所呈现的变化[12]。有一个正在进行的多中心前瞻性随机临床试验在探索PCC和FFP在华法林相关性脑出血患者的使用(INCH试验)。

4 血小板活性降低性脑出血

对血小板活性降低性脑出血患者可采用去氨加压素治疗，有一项研究检测了去氨加压素治疗脑出血的作用，该研究纳入了14例平均年龄在（66.8±14.6）岁的患者，其中11例(85%)为白种人，8例(57%)为男性，患者分为快速检测血小板活性降低患者组，仅用阿司匹林组或两者均有者接受静脉注射去氨加压素0.4 μg/kg治疗，从基线至用药后1小时通过肾上腺素分析器（德国西门子公司）测量血小板功能及血管假性血友病因子抗原，用CT观察血肿体积，快速检测血小板功能显示在1小时后从预处理的(192±18)秒平均缩短至（124±15）秒(P=0.01)，提示血小板活性增强了，血管假性血友病因子抗原活性从（242±96）%增加到了（289±103）%(P=0.004)，到达了预期增加值，7例（50%）在脑出血发病后12小时内接受去氨加压素治疗的患者血肿体积平均-0.5(-1.4～8.4)mL，只有2例血肿增加。1例有低血压，另外1例在用去氨加压素后6小时内出现发热[13]。该结论显示静脉注射去氨加压素有很好的耐受性，在急性脑出血后可明显改善血小板活性。但需更大规模的研究确定与输注血小板及安慰剂对照，其是否具有减少血肿体积的作用。

5 控制脑水肿

在2011年，台湾有一项研究为观察前列腺素E1(PGE1)对高血压性脑出血（HICH）患者血肿、血肿周围脑组织及神经功能损害的效果。有1个试验纳入了40例HICH患者随机分为2组，对照组(n=20)、PGE1治疗组(n=20)。在每组患者在发病后5、20天行99mTc-胱乙酯(ECD)SPECT检查，采用半定量的方法测定脑灌注成像、血肿区域、血肿周围组织邻近及远隔区域及额叶、顶叶的脑血流量。Ra值以摄取率计算。血肿量及脑水肿组织（头颅CT上显示的血肿周围低密度区域）由头颅CT扫描确定，同时，在入院时、住院后第5、12及20天时对每个患者进行NIHSS评分。入院后第1、20天对每个患者进行mRS评分。住院后3个月进行NIHSS和mRS评分。结果显示高血压性脑出血（HICH）发病5天后用前列腺素E1(PGE1)进行治疗可增加脑水肿组织脑血流量。并可显著改善预后和神经功能缺损的恢复[14]。

尿激酶、链激酶作为基础的溶栓药物用于促进血肿的吸收，但最近更多地选择组织纤溶酶原激活物(t-PA)。例如，有1个包含15例患者的小规模研究，无框架立体定向血凝块抽吸-溶解技术每12个小时使用2mg的t-PA，结果显示血肿体积减少17%，30天生存率改善了。尽管报道有脑室炎和血肿扩张的可能，但总体并发症没有超过预期发生率。

MISTIE试验是二期概念验证研究，测试了与标准的药物治疗相比微创立体定向手术结合t-PA注入血肿治疗的安全性、可行性及手术的可重复性。共纳入93例患者(54例在手术组)，在减少血肿量(到治疗第3天平均为28cm3)上这一技术是安全、有效的。在不同中心标准化的外科手术被证明是可行的。治疗结束时(3天)，达到脑出血血肿量不到15cm3，比值比为3.6，为进一步研究确立一个外科的目标。为了证实这些初步研究结果，计划开展一个更大的Ⅲ期研究[15]。

CLEAR Ⅲ期试验目前正在积极收录患者(预计将纳入500例患者)，它将评估脑室出血90天和180天的神经功能结果。

6 神经干细胞移植

在中国有一项研究在脑出血发病7天后，通过腰椎穿刺术向蛛网膜下腔移植神经干细胞，每次移植4.0×10(8)单位，1周2次，总共4次，对患者第1、7、14、21及28天时进行NIHSS评分和CT扫描以评估神经功能及血肿周围病变的体积，结果显示14天后NIHSS评分和血肿周围病变的体积均显著降低，在治疗组和对照组治疗前后的差别非常明显(P<0.05)。除了少数患者有短暂的发热和寒战，并没有严重副反应，因此鞘内移植神经干细胞治疗脑出血可能是安全有效的，但该治疗措施效果尚需要进一步大规模的临床研究证实[16]。

7 讨论

对脑出血病理生理机制和技术进步的掌握，将大大降低脑出血这种严重中风的发病率和死亡率。本文回顾了正在进行的几个临床试验，它可能会改变这类患者在未来5年内的治疗方式。尽管还需要更多的研究，但一个脑出血治疗的新时代已经开始。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.007

贵州 550004 贵阳医学院附属医院 （张艳） 贵州医科大学附属医院急诊科 （伍国锋） 贵州医科大学附属医院急诊科 （张静萍）

伍国锋 E-mail：wuguofeng3013@sin.com