舒芬太尼在全子宫切除术后镇痛个体化用药的临床观察

高明涛，周　锦，周　南

沈阳军区总医院麻醉科，沈阳 110015



舒芬太尼在全子宫切除术后镇痛个体化用药的临床观察

高明涛，周锦，周南*

沈阳军区总医院麻醉科，沈阳 110015

[摘要]目的探讨并评价舒芬太尼在全子宫切除术后镇痛的个体化用药，为临床合理用药提供依据。方法选择我院全身麻醉下择期开腹行全子宫切除术65例患者，术前接受P450 CYP3A4*1G酶基因测定，按检测结果分为2组：A组为野生型纯合子组，B组为突变型纯合子组。术后自愿接受静脉自控镇痛(PCA)治疗。患者均接受全身麻醉，术毕静注0.04 μg/kg负荷量舒芬太尼，连接PCA镇痛泵。入PACU后2、4、24、48 h各时点，评估患者的VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分。记录舒芬太尼消耗量及恶心呕吐、呼吸抑制不良反应的发生率。结果两组患者2 h和4 h舒芬太尼消耗量组间比较，差异无统计学意义(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A组24 h和48 h舒芬太尼消耗量少于B组(t=11.67,t=9.86,P<0.05)。两组各时间VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分比较，差异均无统计学意义(F=3.38,F=3.69,P>0.05)。两组呼吸抑制发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.09,P>0.05)，A组恶心、呕吐的发生率明显高于B组(χ2=4.57,P<0.05)。结论传统的按公斤体重给予舒芬太尼的术后镇痛配方，患者不良反应发生率高。只有个体化应用，才能既充分保证完善的术后镇痛，又可减少由于镇痛药物过量带来的风险。

[关键词]舒芬太尼；术后镇痛；个体化

0引言

舒芬太尼在人体内的药物代谢动力学过程与CYP3A4*1G基因多态性紧密相关。CYP3A4*1G基因多态性与舒芬太尼镇痛的个体化差异已成为研究的热点[1-6]。本实验重点探讨细胞色素P450 CYP3A4*1G多态性对舒芬太尼术后镇痛用药的影响，旨在对临床个性化地应用舒芬太尼提供理论指导，为提高麻醉镇痛效果、降低用药剂量与减少不良反应提供依据。

1临床资料

1.1病例选择本实验已通过伦理委员会讨论同意。选择我院全身麻醉下择期开腹行全子宫切除术患者65例，患者术前接受P450 CYP3A4*1G酶基因测定，按检测结果分为2组：野生型纯合子组(A组)38例，突变型纯合子组(B组)27例,术后自愿接受静脉自控镇痛(PCA)治疗，ASA Ⅰ~Ⅱ级。排除标准：术前有精神障碍史者、区域阻滞麻醉者、严重心血管疾病、严重肝肾疾病者。所有患者术前均签署术后镇痛同意书和知情同意书。

1.2麻醉与镇痛方式患者入手术室后采用全身麻醉。麻醉诱导：咪达唑仑0.03 mg/kg，瑞芬太尼2 μg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，罗库溴铵0.8 mg/kg。术中维持：丙泊酚3～8 mg/(kg·h)泵注、瑞芬太尼3～15 μg/(kg·h)泵注、吸入七氟烷1%，罗库溴铵间断静注。缝皮前给予舒芬太尼0.04 μg/kg并连接PCA泵。术毕拔管后入PACU。舒芬太尼PCA泵配方：舒芬太尼3 μg/kg+昂丹司琼16 mg加生理盐水稀释至100 mL，背景输注速率2 mL/h，PCA 0.5 mL，锁定时间15 min。

1.3监测项目及观察时间入PACU后2、4、24和48 h各时点评估患者的VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分。记录24、48 h舒芬太尼的消耗量及恶心呕吐、呼吸抑制不良反应的发生率。

1.4疼痛与镇静评分标准VAS疼痛评分：完全无痛为0分，难以承受的疼痛为10分。镇静评分：1分，烦躁不安；2分，安静合作；3分，嗜睡，能听从指令；4分，睡眠，对外界呼唤反应敏捷；5分，睡眠，对呼叫反应迟钝；6分，深睡，对呼叫无反应。2～4分镇静满意，5～6分镇静过度。

2结果

2.1两组患者一般情况比较两组患者性别、年龄、体重、ASA分级、麻醉维持时间差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分比较两组各时点VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分比较差异均无统计学意义(F=3.38,F=3.69,P>0.05)，见表1。

表1　两组患者各时点VAS疼痛评分和Ramsay镇静评分

2.3各时点舒芬太尼消耗量比较两组患者2、4 h舒芬太尼消耗量比较，差异无统计学意义(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A组24、48 h舒芬太尼消耗量少于B组(t=11.67,t=9.86,P<0.05)，见表2。

表2　两组患者各时点舒芬太尼消耗量比较(g)

2.4不良反应发生率比较A组发生呼吸抑制2例(5.2%)，B组发生呼吸抑制1例(3.7%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.09,P>0.05)。A组恶心呕吐患者11例(28.9%),B组恶心呕吐患者2例(7.4%)，组间比较差异有统计学意义(χ2=4.57,P<0.05)。

3讨论

临床应用中发现，舒芬太尼在镇痛中的应用存在较为明显的个体差异。舒芬太尼在人体内的代谢经由细胞色素P450 CYP3A4*1G酶而完成，因此，该药物代谢酶活性的差异极有可能是导致舒芬太尼代谢出现个体差异的重要原因[7]。有研究指出，P450 CYP3A4*1G酶单核苷酸多态性的相关位点存在连锁不平衡性[8]，该位点的基因突变会改变P450 CYP3A4*1G酶的活性。因此，P450 CYP3A4*1G酶的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)是导致药物代谢酶活性不同的关键遗传因素[9]。SNP即人类基因组上单个核苷酸的变异，这种DNA序列变异形式大约存在于约90%的人类基因。由于SNP变异形成的遗传标志数量较多，多态性也较为丰富，所以被称作第三代遗传标志。人类不同群体间的多种表型差异、对药物或疾病的易感性等都可能与SNP有关。同时，越来越多的研究表明，遗传学背景差异即SNP是产生芬太尼药动学个体差异的重要因素[10]。有报道，不同种族中CYP3A4的基因具有多态性，同一种族中CYP3A4酶的活性则呈现出单个正态分布特点，中国汉族人中CYP3A4基因个体间差异高达14倍[11]。

本研究通过对P450 CYP3A4*1G酶2种不同基因型患者的临床指标观察，参照麻醉术后镇痛访视流程，选择4个观察时点。结果显示，入PACU后2、4 h，两组舒芬太尼消耗量比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在24、48 h A组舒芬太尼消耗量少于B组(P<0.05)。两组各时点镇静、镇痛的满意度比较差异无统计学意义(P>0.05)。这种现象的发生与P450 CYP3A4*IG酶单核苷酸基因多态性相关，后者可改变受体与配体的亲和力和受体的作用效能[12]，因此，突变型纯合子组要得到相同的镇痛效果需要增加舒芬太尼的用量。本实验没有对血浆舒芬太尼及其代谢产物的浓度进行测定，缺少药代动力学依据。

有研究证实，人体内与药物代谢相关的酶系也是影响不良反应个体化差异的关键因素。这是因为药物代谢酶的基因多态性造成了其自身氨基酸被取代，从而引起酶活性的变化[13]，导致临床用药的个体化差异。本研究两组患者呼吸抑制例数比较差异无统计学意义，但A组恶心、呕吐的发生率明显高于B组，分析此现象与药物作用的时间和剂量有一定关系。Llepstad等[14]的研究也表明，突变型纯合子组要得到充分的镇痛效果，虽需要更高的血药浓度，但是这种程度的剂量增加并不会加重呼吸抑制的风险。但是由于本实验舒芬太尼PCA泵背景输注的设置，野生型纯合子组中恶心、呕吐的不良反应发生率较高，即传统按公斤体重给予舒芬太尼的术后镇痛配方，患者不良反应发生率高。CYP3A4*1G是一个具有功能意义的突变，在中国汉族人群中的发生频率为22.1%～37%。CYP3A重点分布在肝脏细胞或柱状空肠绒毛上皮细胞上。CYP3A4是CYP3A四种基因型之一，舒芬太尼为其代谢底物。CYP3A4*1G突变引起CYP3A4*1G酶活性改变，进而引起舒芬太尼药动学改变。因此，术前检测患者的基因型，可以个体化应用舒芬太尼术后镇痛，既可以提高镇痛效果，又可避免由镇痛药物过量带来的风险。

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Clinical observation on individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomyGAO Ming-tao,ZHOU Jin,ZHOU Nan*(Department of Anesthesiology,The General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110015,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore and evaluate individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomy,and guide the clinical rational drug use.MethodsSixty five patients undergoing total hysterectomy and general anesthesia were chosen,P450 enzyme gene CYP3A4*1G was measured before operation.The patients were divided into two groups according to the test results:group A for the wild type homozygote and group B for the mutant type homozygote. 0.04 μg/kg of sufentanil was given intravenously and PCA was used at the end of operation.VAS scores and agitation scores were assessed.The sufentanil consumption,the incidence of adverse reactions were recorded at 2,4,24 and 48 h in PACU.ResultsThere was no significant difference between the two groups in consumption of sufentanil at 2 h and 4 h,but consumption of sufentanil in group A at 24 h and 48 h was less than that of group B (t=11.67,t=9.86,P<0.05). There was no significant difference in VAS scores and Ramsay scores at every time point between the two groups(F=3.38,F=3.69,P>0.05). The incidence of nausea and vomiting in group A were significantly higher than that in group B(χ2=4.57,P<0.05),while no significant difference was found in the incidence of respiratory depression between the two groups (χ2=0.09,P>0.05).ConclusionThe traditional postoperative analgesia in patients with sufentanil according to weight(kg) could result in high adverse reaction rate, only individualized use of sufentanil can fully guarantee the perfect postoperative analgesia, and reduce the risks of drug overdose.

Key words：Sufentanil;Postoperative analgesia;Individualized

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601012

*通信作者

收稿日期：2015-08-25