近日节律对依托咪酯致老年患者意识消失作用的影响

李　旭，董有静，吴　迪

1.首都医科大学附属北京潞河医院麻醉科，北京101149；2.中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004



近日节律对依托咪酯致老年患者意识消失作用的影响

李旭1*，董有静2，吴迪1

1.首都医科大学附属北京潞河医院麻醉科，北京101149；2.中国医科大学附属盛京医院麻醉科，沈阳110004

[摘要]目的探讨近日节律对依托咪酯致老年患者意识消失作用的影响。方法选择急诊拟在全身麻醉下行腹腔镜阑尾切除术的老年患者180例，ASAⅠ或Ⅱ级，术前未用镇静镇痛药物，按注药时点分为3组，每组60例：上午组(9∶00～11∶00，M组)；下午组(14∶00～16∶00，A组)；夜间组(21∶00～23∶00，N组)。每组采用随机数字表分为6个亚组，每个亚组10例：麻醉诱导分别静脉注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，注射完毕后5 min内观察患者是否意识消失，意识消失的判断标准为睫毛反射消失及镇静/警觉评分(OAA/S)≤2分。记录5 min内每组患者意识消失的例数及其对应的剂量，采用概率单位法计算两组意识消失的半数有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)及其95%可信区间(95%CI)。结果M组、A组及N组依托咪酯致老年患者意识消失的ED50及95%CI分别为0.116(0.102～0.133)、0.091(0.072～0.106)及0.080(0.062～0.093)mg/kg，ED95及95%CI分别为0.173(0.150～0.230)、0.159(0.135～0.218)及0.137(0.118～0.183)mg/kg，与M组比较，N组ED50及ED95显著降低(P<0.01)，M组与A组、N组与A组差异无统计学意义(P>0.05)。结论近日节律可对依托咪酯致老年患者意识消失剂量产生影响，致意识消失的ED50及ED95在夜间较上午显著降低，上午与下午、下午与夜间比较差异无统计学意义。

[关键词]依托咪酯；近日节律；老年患者；意识消失

0引言

对人体影响最大的近日节律是一种以近似24 h为周期变化的生物节律，诸多研究表明，近日节律可影响麻醉药物的药效学和药代学[1-4]，使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等发生昼夜节律性变化，导致麻醉药物的作用具有时效差异。因此，麻醉医生应注意近日节律对麻醉的影响，这对麻醉管理水平的提高具有重要意义。依托咪酯为非巴比妥类静脉麻醉药，因其有利于维持血流动力学稳定及增加心肌灌注而广泛应用于老年患者麻醉诱导[5-6]，然而其致老年患者意识消失的剂量是否受近日节律的影响，目前的文献报道较少且不够明确详尽。本研究拟探讨近日节律对老年患者单次静脉注射依托咪酯致意识消失作用的影响，为临床麻醉制定安全合理的用药方案提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料获得患者的麻醉知情同意后，选择急诊拟全身麻醉下行腹腔镜阑尾切除术的老年患者180例，年龄65～80岁，ASAⅠ或Ⅱ级。排除标准：肥胖，合并有循环、神经及精神疾病，肝肾功能异常，低蛋白血症，长期服用镇静镇痛药物，失眠及生活作息不规律，酗酒，脂肪乳过敏，患者依从性差。所有患者入室前均未用镇静镇痛药物。按注药时点分为3组：上午组(9∶00～11∶00，M组，60例)；下午组(14∶00～16∶00，A组，60例)；夜间组(21∶00～23∶00，N组，60例)。各组采用随机数字表分为6个亚组，每个亚组10例。

1.2方法与监测所有患者入室后仰卧位面罩吸氧6 L/min，开放前臂静脉匀速输注乳酸钠林格氏液10 mL/(kg·h)。常规连续监测NIBP、ECG、HR、SpO2。麻醉诱导各亚组分别首先静脉注射依托咪酯0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg，相应剂量的依托咪酯用生理盐水稀释至20 mL，注射时间为20 s。注射完毕后5 min内观察患者是否意识消失，意识消失的判断标准[7]为睫毛反射消失及镇静/警觉评分(OAA/S)≤2分。OAA/S评分标准：对正常声音呼名反应迅速为5分；对正常声音呼名反应迟钝为4分；仅在大声或反复呼唤后才有反应为3分；仅对轻推或轻拍有反应为2分；仅对挤压三角肌有反应为1分；对挤压三角肌无反应为0分。待判断完成后开始正常的麻醉诱导程序。

2结果

2.1三组患者一般资料比较三组患者的年龄、体重指数、性别及ASA分级的构成比等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　三组患者一般资料比较(例)

2.2三组患者各亚组依托咪酯剂量及患者意识消失情况比较见表2。

2.3三组患者意识消失的ED50和ED95及其95%CI比较见表3。

表2　三组患者各亚组意识消失情况比较(例)

表3　三组患者意识消失的ED50和ED95及其95%CI比较

注：与M组相比，*P<0.01

3讨论

依托咪酯为非巴比妥类静脉麻醉药，起效快、半衰期短，对延髓呼吸中枢抑制程度轻微，因其有利于维持血流动力学稳定、增加心肌灌注、麻醉安全性高而广泛应用于老年患者麻醉诱导。麻醉药物致患者意识消失可受诸多因素的影响，如术前用药、环境因素、年龄因素及患者的心理生理状态等。有研究显示，近日节律可显著影响麻醉药物的药效学与药代学，从而导致麻醉药物的作用具有时效差异，故本研究随机选取急诊拟在全身麻醉下行腹腔镜阑尾切除术的老年患者，在术前未用任何镇静镇痛药物的情况下，在不同时点麻醉诱导时第一顺序静脉推注依托咪酯，研究近日节律对其致意识消失作用的影响。本研究结果表明，近日节律可对老年患者麻醉诱导时依托咪酯致意识消失的剂量产生影响，且其致意识消失的ED50及ED95在夜间较上午显著降低，上午与下午、下午与夜间比较差异无统计学意义。

时间生物学认为，自然界中从单细胞生物到人类的所有生命活动都具有周期性规律运行的生物节律[8]，其中近日节律对人体影响尤为突出[9]。中枢神经系统相关受体数量及活性、药物组织的分布及与血浆蛋白的结合、肝药酶活性、肾小球滤过率及清除率、神经肌肉接头处相应受体表达、体温及体内相关酶活性、药物对细胞膜的穿透能力等都被证实存在着近似24 h周期变化的昼夜节律[10]，人体的昼夜节律改变了药物在体内的药代学和药效学，即使同一药物同等剂量因给药时间不同，所产生的药效也存在差异。静脉麻醉药大都通过作用中枢神经系统的相关受体而发挥麻醉作用，中枢神经系统相关受体数量及活性的昼夜节律变化可能对静脉麻醉药的作用产生一定的影响。孔娟等[4]研究表明，在18～64岁患者通过比较上午、下午靶控输注依托咪酯麻醉诱导，发现在BIS达50时和意识消失时，下午组依托咪酯血浆靶控浓度明显低于上午组，表明近日节律对静脉麻醉药依托咪酯的镇静作用有一定影响。本研究通过观察其在65～80岁老年患者静脉推注依托咪酯麻醉诱导，发现依托咪酯在M组、A组及N组依托咪酯致患者睫毛反射消失及镇静/警觉评分(OAA/S)≤2分时，其ED50分别为0.116、0.091、0.080 mg/kg，ED95分别为0.173、0.159、0.137 mg/kg，N组依托咪酯致意识消失的ED50和ED95明显低于M组；与孔娟等研究不同，本研究并未发现M组与A组、A组与N组依托咪酯致意识消失的ED50和ED95存在统计学差异，尽管在数值上呈降低趋势。这或许与靶控输注依托咪酯时的超射现象有关，其具体原因尚待进一步探讨。依托咪酯主要通过竞争性地增加高亲和力结合点的数目而增加与GABA受体的结合力来产生镇静作用[11]，主要通过肝脏代谢和肾脏排泄，而人体中枢神经系统GABA受体数量及活性、肝药酶活性、肾小球滤过率及清除率的昼夜节律变化可能影响到依托咪酯的药效学与药代学[12-14]，从而产生在不同时点给药时的药效学差异。

另外，有研究报道年龄为影响麻醉药物药效学与药代学的因素之一[15-16]，依托咪酯的镇静作用随着年龄的增加而增强[17]。其原因可能为老年患者中枢神经系统发生退行性变，神经细胞数目减少，脑电位振幅减小、冲动传递速度减慢以及随着年龄的增长，脑绝对代谢率和脑血流量的下降、脑内神经递质数量和活性的降低、血清白蛋白浓度降低导致非结合的血药浓度增高等相关[18]。另有研究表明，年龄增加可使依托咪酯对GABA转运的抑制作用加强而增强其麻醉作用[19]。高龄对依托咪酯敏感性增强的另一重要原因是老年患者初始分布容积减少导致血药浓度增加和消除减少。依托咪酯麻醉诱导时剂量通常为0.1～0.4 mg/kg，对老年患者可采用较低剂量(0.05～0.2 mg/kg)[20],因此本研究设定依托咪酯静脉推注的剂量分别为0.05、0.07、0.09、0.11、0.13或0.15 mg/kg。本研究选取的研究对象为65～80岁的老年患者，显示急诊手术依托咪酯致老年患者意识消失ED50在M组、A组、N组分别为0.105、0.091、0.080 mg/kg。翟勇亚等[17]报道，择期手术依托咪酯镇静时，青年、中年患者的ED50分别为0.13、0.11 mg/kg、老年患者的ED50为0.09 mg/kg，本研究中A组的依托咪酯剂量与其报道相近，M组和N组分别高于和低于其报道的剂量，其差异可能与依托咪酯静脉给药的时点、患者的应激状态、手术类型等试验条件相关。

为避免观察偏倚，本研究采用盲法进行OAA/S评分，并将相应剂量的依托咪酯稀释至20 mL,观察者不知晓患者的剂量分组，提高了观察结果的真实性和可靠性。依托咪酯效应室浓度是其效应的直接决定因素，其效应室达95%血浆浓度需要3～4 min[21]，故本研究设定观察时间为5 min。睫毛反射消失是反映意识消失的可靠指征，黄悦等[22]研究提示，BIS与OAA/S评分之间有着良好的相关性(r=0.9)，故本研究为增强可信度将睫毛反射消失及改良镇静/警觉评分(OAA/S)≤2分作为意识消失的标准。概率单位法计算结果准确，是一种简便可靠的确定ED50和ED95的方法，本研究采用其确定依托咪酯致患者意识消失的ED50和ED95，以保证试验数据的可靠性。

综上所述，近日节律可对依托咪酯致老年患者意识消失作用产生影响，致老年患者意识消失的ED50及ED95在夜间较上午显著降低；上午与下午、下午与夜间相比虽然依托咪酯致意识消失的剂量呈降低趋势，但差异无统计学意义。麻醉医师在老年患者麻醉中应注意到近日节律导致静脉注射依托咪酯的时效差异性。

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Effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patientsLI Xu1*,DONG You-jing2,WU Di1(1.Department of Anesthesiology,Beijing Luhe Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China;2.Department of Anesthesiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of circadian rhythm on unconsciousness induced by etomidate in elderly patients.MethodsOne hundred and eighty ASA Ⅰor Ⅱ patients aged 65～80 years old in emergency for laparoscopic appendectomy under general anesthesia were equally randomized into three groups,morning group(9∶00~11∶00,group M),afternoon group(14∶00~16∶00,group A) and night group(21∶00～23∶00,group N),all patients were without premedication.Each group was randomly divided into six subgroups using a random number table (10 cases in each group)to receive intravenous etomidate 0.05,0.07,0.09,0.11,0.13 and 0.15 mg/kg,respectively. Loss of consciousness was evaluated depending on loss of eyelash reflex and OAA/S score≤2 within 5 min after intravenous administration.The number of the unconsiousness patients and the dose within 5 min in each subgroup were recorded. The probit analysis was used to calculate the ED50and ED95(95%CI)of etomidate.ResultsThe ED50(95%CI)of etomidate inducing unconsciousness was 0.105(0.089~0.123),0.091(0.072~0.106)and 0.080(0.062~0.093)mg/kg and the ED95(95%CI) was 0.173(0.150～0.230),0.159(0.135~0.218) and 0.137(0.118~0.183)mg/kg in group M,group A and group N,respectively.The ED50and ED95were lower in group N than that of group M,but there was no significant difference between group A and group N or group A and group M.ConclusionCircadian rhythm can affect the unconsciousness state of etomidate in elderly patients,the EP50,ED95that inducing unconsciousness shows a significant decline in night than in morning,but there is no significant difference between morning and afternoon or afternoon and night.

Key words：Etomidate；Circadian rhythm；Elderly patients；Unconsciousness

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601010

*通信作者

收稿日期：2015-06-15