NGF和BDNF在肿瘤嗜神经侵袭中的异同性比较

胡志豪，李梦萦，丁蕾蕾，周 琦，宫亚欧，杨胜利，莫赛军*

( 郑州大学基础医学院肿瘤教研室，河南 郑州 450001)

NGF和BDNF在肿瘤嗜神经侵袭中的异同性比较

胡志豪，李梦萦，丁蕾蕾，周 琦，宫亚欧，杨胜利，莫赛军*

( 郑州大学基础医学院肿瘤教研室，河南 郑州 450001)

肿瘤嗜神经侵袭(PNI)是恶性肿瘤转移的一种特殊方式，往往导致手术切除瘤体不彻底和肿瘤复发。PNI发生的机制非常复杂，主要受到多种神经因子的调控，其中包括神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)。本文就NGF和BDNF的研究进展和二者存在的异同点作一综述，并分析二者的竞争与协同关系，以期为PNI研究提供参考。

嗜神经侵袭；脑源性神经营养因子；神经生长因子；竞争；协同

肿瘤嗜神经侵袭(perineural invasion，PNI)是指肿瘤细胞在神经纤维周围沿着神经或进入神经束膜内的浸润转移现象，发生PNI是肿瘤恶化的标志。PNI是恶性肿瘤转移的一种特殊方式，往往导致手术切除瘤体不彻底和肿瘤复发。对于某些肿瘤，PNI可能是它们扩散的唯一途径[1]。神经营养因子(neurotrophin，NT)发挥着支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。NT家族具有极强的亲神经性，可以促进神经细胞的增殖和生长，在肿瘤的发生和免疫调节等方面都起着重要的作用。NT家族主要包括：神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、神经营养因子-3/4(NT-3/4)和胶质细胞源神经营养因子。研究发现上述因子对肿瘤嗜神经性侵袭有着极大的影响[2-5]。本文就NGF和BDNF在PNI中的作用及其异同性作一综述。

1 NGF在PNI中的作用

NGF是最早发现的神经营养因子家族成员，其受体包括TrkA和p75NTF，其中TrkA与NGF具有较高的亲和力。NGF可通过调控基底膜降解酶类、细胞黏附因子、血管生成因子、肿瘤转移基因等参与肿瘤的转移[6]。PNI是肿瘤转移的一个重要方式，不少研究证实NGF在其中扮演了重要角色。Satoh等[7]研究证明前列腺癌等具有嗜神经性的恶性肿瘤存在NGF的过表达；郭峰等[8]发现神经侵袭裸鼠模型体内腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)组织中，NGF在邻近神经的ACC癌组织中的表达高于远离神经的癌组织；另有研究[9-10]也发现口腔鳞癌伴有外周神经侵袭者比无外周神经侵袭NGF水平要高。此外，NGF在食管癌患者组织中表达显著高于癌旁组织[11]，而且NGF和TrkA亦高表达于食管癌细胞。

2 BDNF在PNI中的作用

BDNF是继NGF之后第2个被发现的NT家族成员，其受体分为高亲和力受体TrkB和低亲和力受体p75NTR。许多信号通路或分子可参与BDNF/TrkB信号途径来调控肿瘤细胞增殖、浸润和转移等。不少研究表明，BDNF也参与PNI的发生和发展。如周杭城等[12]发现BDNF在正常胰腺组织的腺泡细胞和导管细胞中不表达，在PNI现象的胰腺导管腺癌组织中均有表达，但在无神经侵袭现象的胃腺癌组织中均不表达。另有研究者[13-15]在研究中发现BDNF和TrkB与神经侵袭程度具有明显相关性。已知TrkB与BDNF结合后至少能激活3个重要的信号传导通路，包括MAPK、P13K/AKT和PLC途径，上述3条通路与肿瘤细胞增殖、浸润转移等活动密切相关[16-19]。因此，目前认为对于神经侵袭中BDNF的机制猜想大致是一方面通过营养神经，促进轴突生长来实现神经侵袭；另一方面诱导癌细胞主动侵犯神经，从而沿神经扩散，或者通过促进神经定向生长接触病变位置，从而使癌细胞得到扩散的通路[20]。

3 NGF和BDNF的结构及其在PNI中功能的异同

3.1 NGF和BDNF结构的异同

NGF和BDNF同为神经营养因子NT家族成员之一，两者存在许多相似之处。就结构而言，BDNF分子的氨基酸序列有相当一部分与NGF相同[21]。就受体而言，二者均有高亲和力和低亲和力两类NT受体，高亲和力受体是酪氨酸激酶的受体，包括TrkA、TrkB和TrkC受体3种。TrkA受体对NGF的亲和力较高；TrkB受体对BDNF亲和力较高。BDNF和NGF激活TrkB和TrkA受体，它们之间的序列相似程度极高[22]。低亲和力受体是一种75 kD的膜蛋白，称为p75NTR。这种受体的数量远比高亲和力受

体多，约为后者的7倍。P75NTR与TrkA单体形成的二杂合体能增强与NGF特异结合的亲和力。

3.2 NGF和BDNF在PNI中功能的异同

通过对NGF和BDNF结构异同之处的分析，推测NGF和BDNF在应对PNI时可能存在功能上的异同。有研究表明，NGF和BDNF的联合效应比单独的调控效应更强，表现出明显的协同效应[23-25]；但也有研究[26]表明NGF+BDNF的联合组在诱导神经干细胞迁移方面未见协同效应。因此，在嗜神经侵袭或其他肿瘤研究中两者是否存在功能上的协同效应有待后续研究。

NGF与BDNF相似，通过与相应受体结合激活内在激酶活性，从而引起多种信号通路的激活，二者均包括Ras/MAPK、PI3K/Akt和PLC通路。在相关抗肿瘤研究中，可通过阻断NGF/TrkA、BDNF/TrkB调控的下游信号通路或直接改变二者的自身活性来达到肿瘤的防治。如采用Akt抑制剂LY29400或哌立福辛(perifosine)抑制P13K/Akt通路后可增加神经母细胞瘤细胞对药物的敏感性，降低肿瘤细胞生长并抑制其侵袭和转移[17-18]。而采用Trk抑制剂，如吲哚类药物K252a及其衍生物，通过竞争Trk受体胞内结构域的ATP结合位点，抑制受体酪氨酸激酶活性，同时对Flt3和蛋白激酶C也有抑制作用[27]。大多数抑制剂作用于Trk具有高度同源性的TK结构域，但至今还没有关于选择性抑制TrkA或TrkB激酶活性的报道。这表明，NGF和BDNF在功能路径上一致性极高，而具体机制目前难以分辨。因此，NGF和BDNF在功能作用路径上的重叠，是否导致了二者竞争性的存在将是新的研究方向。而NGF和BDNF共同的低亲和力受体p75NTR的存在不容忽视，研究表明NGF对胰腺癌细胞生长的影响取决于受体表达水平及受体之间的平衡[28]。Yang等[29]的研究表明外源性的BDNF可以提高内源性BDNF的表达也可以成为上述观点的佐证。

4 小 结

综上所述，嗜神经侵袭中NGF和BDNF的作用机制存在极大相似之处，然而他们的作用机制还有待进一步研究。两者在肿瘤治疗中的关系——即竞争与协同将是未来研究的新领域，也是独立研究一方时需要重点考虑之处。有望通过对二者关系的联合研究找到对二者PNI最佳的抑制域，为肿瘤的药物治疗在剂量上提供新思路。

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作者信息： 胡志豪，E-mail：1939213738@qq.com。*通信作者，莫赛军，