BRCA1在DNA损伤应激反应中的研究进展

池林峰，杨 军

( 1.浙 江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙 江大学医学院，浙江 杭州 310058；3.杭 州师范大学，浙江 杭州 310036 )

BRCA1在DNA损伤应激反应中的研究进展

池林峰1，杨 军2，3，*

( 1.浙 江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙 江大学医学院，浙江 杭州 310058；3.杭 州师范大学，浙江 杭州 310036 )

乳腺癌易感基因BRCA1与乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的发生紧密相关。此外，BRCA1还参与了许多重要的细胞信号通路，包括DNA损伤所诱发的细胞应激反应，如DNA损伤导致的细胞周期检验点的激活、DNA损伤修复、染色体重塑及细胞凋亡等。本文对BRCA1在DNA损伤应激反应中的研究进展，尤其是它在DNA双链断裂修复的两种模式(非同源末端连接和同源重组)中的作用作一综述。

BRCA1；DNA损伤应激反应；同源重组；非同源末端连接

乳腺癌是女性癌症中最普遍的一种，5%～10%的乳腺癌具有遗传倾向，约2%与乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility protein 1，BRCA1)的突变相关[1]。BRCA1位于人类染色体17q21上[2]，由24个外显子组成，编码1 863个氨基酸，其中第11号外显子是其最大的外显子，编码60%以上的氨基酸。BRCA1具有两个功能结构域：氨基端具有E3泛素连接酶活性的指环结构域和羧基末端促进蛋白结合的串联的BRCT(BRCA1 C Terminus)结构域。多种肿瘤相关BRCA1突变位点均发生在这两个结构域，暗示着这两个结构域对抑制乳腺癌的发生具有重要作用[3]。

除了在肿瘤发生中的作用，越来越多的研究也表明BRCA1可在另一类重要的细胞反应，即DNA损伤应激反应(DNA damage response，DDR)中同样具有重要作用。人类的遗传物质DNA不断受到诸如化学物质、电离辐射、紫外光和X射线等外源因素和细胞正常代谢所产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)等内源性因素的损伤。这些损伤可以导致碱基修饰、单链断裂(single strand break，SSB)、双链断裂(double strand break，DSB)、链内交联(intrastrand crosslinks)、链间交联(interstrand crosslinks)等多种DNA损伤。为了应对这些DNA损伤，在进化过程中细胞形成了特异性的DDR以保证细胞正常的生长和有机体的存活[4]。未修复的断裂DNA会随着有丝分裂传递给子代细胞，造成遗传物质的不稳定并最终导致肿瘤的发生[5]。已有的研究结果表明，当细胞正常表达BRCA1时，可以帮助细胞感知DNA损伤并修复DNA以保持遗传物质的稳定和抑制肿瘤的发生；而当BRCA1发生突变时则会破坏细胞内正常的DDR。因此BRCA1在DDR中的重要作用为其如何抑制癌症的发生提供了部分理论依据。

当遭受不同类型的DNA损伤时，细胞会启动相应的DNA修复机制，比如非同源末端连接 (nonhomologous end joining，NHEJ)和同源重组(homologous recombination，HR)主要针对DSB进行修复；核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)针对链间交联、紫外线导致的嘧啶二聚体等；碱基切除修复(base excision repair，BER)针对点突变；错配修复(mismatch repair，MMR)针对复制过程中产生的碱基错配等[6]。NHEJ和HR是真核生物进行DSB修复的主要形式[7]，目前研究结果已证明BRCA1在这两条通路中都发挥重要作用。本文将简述BRCA1在DDR中的研究进展，尤其是在NHEJ和HR中的作用。

1 DNA损伤应激反应的过程

DDR是一个非常复杂的过程，并且针对不同的DNA损伤形式细胞会启用不同的信号通路，参与的细胞成分也不尽相同[8]。DDR是一系列的信号转导过程，包括以下几个关键步骤：当细胞遭受DNA损伤时，首先由感受器(sensor)感受DNA损伤，然后由传递分子(transducer/mediator)将信号传递到下游，再由执行者(effector)完成损伤修复等功能；最后，一般还有一个信号终止(signal attenuation/termination)的过程[8-9]。例如，在DSB的DDR中，MRN复合物(Mre11/Rad50/Nbs1 Complex)在感受DSB中起着关键作用[10]。被MRN复合物活化的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)家族的成员，包括共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasismutated，ATM)、Rad3相关蛋白(ATM and Rad3-related，ATR)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)，它们通过直接或间接地磷酸化功能执行分子如CHK1、CHK2[11]，最终导致细胞周期停滞以利于通过HR或NHEJ对DNA DSB进行修复[12]。此外，多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，

PARP]家族成员主要识别SSB[13]，而范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)家族成员则参与链间交联的识别[14]。

2 DNA双链断裂修复的机制

DSB是细胞所遭受的最严重的损伤之一，可由内源(细胞代谢物)或外源(电离辐射、化疗药物)的因素造成[15]。未修复或错误修复的DSB会导致染色体变异、细胞死亡，或最终导致癌症的发生。真核生物形成了一系列的DSB修复机制，其中NHEJ和HR是最主要的两种形式[16]。NHEJ不需要同源模板的存在而直接将断裂的DNA末端连接起来，主要发生在G1和早期的S期细胞中[17]，其核心成分是DNA-PK。在这一过程中，当DNA双链发生断裂时，Ku70/Ku80以二聚体的形式结合到DNA双链断裂的末端，并召集DNA蛋白激酶催化亚基(DNA-PK catalytic subunit，DNA-PKcs)聚集到DNA末端。两个DNA-PKcs/Ku/DNA形成DNA-PK聚合体结构，从而将断裂的DNA末端紧紧联系在一起，接着X射线修复交叉互补蛋白4(X ray cross complementing protein 4，XRCC4)和DNA连接酶IV(DNA ligase IV)复合物在XRCC4类因子(XRCC4-like factor，XLF)的帮助下介导DSB末端的连接，从而完成NHEJ修复过程[18]。

与NHEJ不同，HR的发生需要同源姐妹染色单体的参与，因此一般只发生在S期细胞和G2期细胞[19]。DSB的5´端的末端剪切是HR发生的关键一步，由MRN复合体(Mre11/Rad50/ Nbs1 complex)、CtIP(CtBP interacting protein)[20]及BLM(bloom)参与调控[21]。此种修复模式下，DSB末端首先经过末端剪切形成突出的3´端并马上被复制蛋白A(replication protein A，RPA)所包被，然后多种蛋白介导下被Rad51所替代，并发起同源染色体配对、末端侵入和链交换，从而完成HR[22-23]。

3 BRCA1与NHEJ

NHEJ是真核细胞DNA修复的最主要形式。NHEJ可以不使用同源模板把几乎任何类型的DSB末端直接连接到一起，因此它可以发生于任一细胞周期，在G1期占优势[24]。BRCA1在NHEJ中的作用还具有争议性，不同的研究表明BRCA1能促进NHEJ、抑制NHEJ或者对NHEJ无明显影响[25-27]。比如，在G1期BRCA1与Ku80相互作用并使其更加紧密地结合在DSB的末端，表明在G1期BRCA1可能促进NHEJ的发生[28]。而在BRCA1缺失的小鼠胚胎成纤维细胞和人体细胞HCC1937中，NHEJ修复通路缺失[26]。这些结果支持BRCA1对NHEJ的促进作用。但也有研究结果表明NHEJ修复通路可能不需要BRCA1的参与，例如，利用脉冲场凝胶电泳检测DSB的修复动力学时发现在BRCA1缺失的细胞系HCC1937和野生型细胞中，DSB的修复动力学曲线无显著差异[29]。而BRCA1与NHEJ因子53BP1的竞争性假说则暗示着BRCA1在DSB修复通路的选择中可能更倾向于HR。在BRCA1缺失的小鼠模型中，低表达53BP1可以增加HR的比例及基因组的稳定性[30]。在G1期，53BP1可以抑制BRCA1聚集到DSB末端，从而促进NHEJ的发生[31]。围绕BRCA1在NHEJ中的作用，我们也展开了相关研究。我们的实验结果表明，在S期BRCA1与DNAPKcs发生相互作用，抑制了DNA-PKcs S2056的自磷酸化，从而抑制了NHEJ的发生[32-33]。以上结果提示我们BRCA1与NHEJ的关系还需要更进一步的研究来确定。

4 BRCA1与HR

与NHEJ不同，HR被认为只发生在姐妹染色单体存在的S和G2期。HR始于ATM和MRN复合物决定的末端剪切而形成单链DNA(single strand DNA，ssDNA)，ssDNA迅速被RPA包被，在多种蛋白的介导下被RAD51替换并发生同源染色体配对、末端侵入和链连接。1999年Moynahan等[34]首次发现BRCA1在HR中发挥作用。后续研究表明BRCA1主要通过与诸多蛋白的相互作用(图1)而在HR中发挥作用以保持遗传物质的稳定性[35]。

图1 在DNA双链断裂的HR修复过程中与BRCA1发生相互作用的蛋白[35]

4.1 CtIP

CtIP与BRCA1羧基端的氨基酸残基1 651～1 863发生相互作用，它们之间的相互作用是细胞周期依赖的，只发生在G2期。在DNA损伤发生后，ATM可以磷酸化CtIP的氨基酸残基Ser327，磷酸化后的CtIP可以与BRCA1的BRCT结构域发生相互作用[36]。BRCA1和CtIP的相互作用与细胞周期检验点G2/M相关，它们的相互作用可以激活CHK1。此外它们之间的相互作用与S/G2检验点也相关，CtIP与BRCA1、MRN的相互作用可以增强MRN的酶活力，促进末端剪切的进行从而促进HR的发生并抑制NHEJ[37]。最近研究表明不仅BRCA1与CtIP的相互作用能促进HR，CtIP的二聚体对HR的发生也具有重要作用。在人类细胞中CtIP可以形成二聚体，CtIP的突变株由于不能形成二聚体严重影响了HR的发生[38]。

4.2 Rad51

在S期细胞中，BRCA1和Rad51可以共同位于DNA损伤位点并形成焦点。这两个蛋白均与HR相关，但是至今研究人员还不确定它们的相互作用是直接的还是间接的。Scully等[39]发现Rad51与BRCA1的758～1 064氨基酸残基发生相互作用，而Garcia 等[40]发现Rad51与BRCA1的相互作用是通过MRN复合物发生的。在DNA损伤修复过程中，Rad51可以在DNA周围形成丝状的螺旋核酸蛋白，但具体的形成机制尚不明确。这些丝状的螺旋核酸蛋白可以促进Rad51依赖的同源识别和ATP依赖的链交换反应[41]。研究表明BRCA1可以保持BACH1的酶活力以防止Rad51过早移位，从而保证HR的顺利进行[42]。

4.3 BARD1

BRCA1相关环状蛋白(BRCA1-associated ring domain，BARD1)与BRCA1的指环结构域发生相互作用。当BARD1缺失

时，BRCA1不能稳定存在而迅速降解；反之，BARD1也需要BRCA1的存在才能稳定存在于细胞内[43]。BRCA1和BARD1在结构上非常相似，它们都有一个在氨基端的指环结构域和在羧基端的串联BRCT结构域[44]。当DNA损伤发生时，BRCA1-BARD1复合物可以泛素化E3激酶，从而引起其他参与DNA损伤修复蛋白的泛素化，包括CtIP和H2AX[45-46]。泛素化的CtIP可以结合到染色体并调节G2/M检验点；泛素化的H2AX可以使染色体重组并启动DNA修复[45]。

4.4 CCDC98及RAP80

卷曲螺旋结构域蛋白98(coiled-coil domain-containing protein 98，CCDC98)(也被称作Abraxas)与BRCA1的BRCT结构域发生相互作用[47]。由于CCDC98和BRCA1的结合位点与CtIP和BRCA1的结合位点相同，因此当CCDC98和BRCA1相互作用后，BRCA1不能与CtIP结合从而抑制了DNA的末端剪切[48]。CCDC98可以招募RAP80与BRCA1形成复合体，从而影响BRCA1对DNA损伤位点的识别和对HR通路的调节[49]。研究者认为BRCA1-RAP80复合体在调节DNA修复通路的选择中发挥重要作用[50]。

4.5 PALB2

乳腺癌易感基因相关蛋白2(partner and localizerof BRCA2，PALB2)与BRCA1的BRCT结构域发生相互作用[51-52]。在细胞周期S期，PALB2与BRCA1和BRCA2均发生结合，被认为是这两个蛋白之间的桥梁[51]。研究表明PALB2与BRCA1的相互作用参与HR的调节。在细胞中表达PALB2突变体，PALB2突变体不能与BRCA1发生相互作用，导致细胞对丝裂霉素C的敏感性增加[52]。

4.6 BACH1

BACH1氨基端与BRCA1的羧基端(aa1529～1863)发生相互作用[45，53]。与CtIP和BRCA1的作用方式相似，BACH1与BRCA1的相互作用也是磷酸化依赖的[45]。BACH1的氨基酸残基S990的磷酸化对其与BRCA1的结合具有调节作用[54]。在细胞周期S和G2期，BACH1可以与BRCA共同聚集到DSB位点形成焦点。当DNA损伤发生时，BRCA1与BACH1的相互作用可以促使BACH1结合到DNA，从而阻止Rad51与DNA的结合使细胞倾向于使用NHEJ修复通路[42，55]。

4.7 UHRF1

泛素样蛋白含有脯氨酸羟化酶与环指结构域1(ubiquitinlike，with PHD and RING finger domains 1，UHRF1)与BRCA1的BRCT结构域在S期发生相互作用[56]。在S期，UHRF1的Ser674被BRCA1磷酸化，从而调节RIF1的泛素化，导致RIF1从53BP1解聚，促进HR的进行[56]。

5 总结与展望

BRCA1是DNA损伤修复通路中的关键蛋白，越来越多的研究发现其在调节DNA修复通路中具有重要作用，但仍有很多问题悬而未决。比如BRCA1是否参与调控NHEJ相关因子，影响它们在DSB的聚集和动力学特征；BRCA1在DSB修复通路选择中的作用机制；BRCA1在范可尼修复通路中的作用机制等。通过研究BRCA1的不同突变特性以及BRCA1的相互作用蛋白和相关通路，阐明其在DNA损伤修复中的作用，有利于发现其在乳腺癌等肿瘤发生发展中的作用机制，为肿瘤的防治提供理论基础。

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R344+.1

A

1004-616X(2016)06-0494-04

1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.06.018

2016-06-17；

2016-10-11

国家自然科学基金(81172692，81373036，81502752)；浙江省自然科学基金( LQ16H220001)

作者信息： 池林峰，E-mail：linfengchi2014@163.com。*通信作者，杨 军， E-mail：gastate@zju.edu.cn