多糖偶联细胞毒性药物治疗恶性肿瘤的研究进展

权 悦马 莹周 峰王战勇*张 晶( . 辽 宁石油化工大学化学化工与环境学部辽宁 抚顺 300；. 大 连海洋大学应用技术学院辽宁 大连 6300 )



多糖偶联细胞毒性药物治疗恶性肿瘤的研究进展

权 悦1，马 莹2，周 峰1，王战勇1，*，张 晶1
( 1. 辽 宁石油化工大学化学化工与环境学部，辽宁 抚顺 113001；2. 大 连海洋大学应用技术学院，辽宁 大连 116300 )

【摘要】细胞毒性药物在恶性肿瘤治疗中最重大的问题是其导致的全身毒性作用，这是由于此类药物缺乏靶向作用于局部肿瘤的能力。常规细胞毒性药物往往还具有较短的半衰期和不良的药物代谢动力学，也是影响肿瘤化疗效果的重要原因。目前，利用生物多糖与低分子质量药物偶联已被用来解决上述问题。因此，本文综述了近年来多糖作为载体偶联细胞毒性药物用于恶性肿瘤治疗的研究进展。

【关键词】多糖；偶联；细胞毒性药物；抗癌药物

作者信息： 权 悦，E-mail：noopy4125@gmail.com。*通信作者，王战勇，E-mail：wangzy125@gmail.com

恶性肿瘤是一类由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，是当今世界危害人类健康的三大疾病之首。虽然细胞毒性药物是目前广泛使用的恶性肿瘤治疗药物[1]，但细胞毒性药物使用中最大的问题是其缺乏靶向局部肿瘤的能力而导致的全身毒性作用[2]。靶向给药系统即利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子(载体)携带治疗肿瘤的药物通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶器官，在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞，充分发挥治疗作用[3]。细胞毒性药物在血液循环中往往具有较短的半衰期，而它们不良的药物代谢动力学行为也是其用于恶性肿瘤化疗的缺点[4]。低分子质量药物与大分子载体的偶联可用来解决上述问题，这种方法的主要优点是：可增加低水溶性或水不溶性药物的溶解度以及增强生物分布和治疗功效[5]；通过增强渗透和保留效应使药物蓄积在肿瘤组织中和减少全身性的副作用[6]；改善药物代谢动力学和延长血浆半衰期[7]；将物质运送到靶器官或组织以及在细胞内运输[8]。

目前各种生物大分子包括蛋白质、抗体、多糖、凝集素和人工合成聚合物，均已被用于结合细胞毒性药物进行肿瘤治疗。其中以多糖为基础的偶联系统已受到越来越多的关注，这是由于多糖来源广泛，同时还具有卓越的理化性质和生物学特性。多糖包含多个反应官能团(包括氨基、羟基和羧基等)，很容易直接与药物偶联。另外多糖在体内易于消化和降解也是其主要优点之一。

1 偶联反应的设计原则

1.1 载体的选择

目前已有许多多糖被用作药物载体，其中透明质酸(haluronic acid，HA)、葡聚糖和环糊精衍生物是较为成功的例子[9]。HA被用作各种抗癌药物的运送载体能够明显延长药物在用药部位的存留时间，减少给药次数，提高生物利用度，降低不良反应[10]。大多数偶联药物进一步应用最主要的障碍之一就是聚合物的固有毒性或免疫原性，并且偶联物可能会改变载体原有的安全性和和生物相容性。例如，氧化葡聚糖在第1阶段临床试验就显示出一定程度的毒性[11]。

1.2 生物降解性

理想的药物载体是其在偶联药物作用完成后能有效的降解。如果一个亲水性聚合物具有较低的分子质量，那么它可被肾脏清除，但对那些具有较高分子质量的聚合物就需要增强其生物降解性，进一步通过酶法或化学生物降解产生低分子质量组分，再由肾脏清除[12]。例如，壳聚糖可由溶菌酶降解，降解程度取决于聚合物的分子质量和脱乙酰化程度等[13]。透明质酸也可由相应的降解酶降解为单糖，而透明质酸结构中的羧基酯化反应会降低此类载体的降解性[14]。

1.3 分子质量

实际上，不同的多糖载体的药物代谢动力学行为通常由它们的分子质量和电荷决定。一般规定，较大分子质量的多糖将有较少的间隙，并会在血浆中停留更长的时间，最终将导致其在肿瘤组织中蓄积。更长的血浆半衰期是由于增强肿瘤中大分子的渗透性和保留性，通常被称为被动靶向，而且还因为肿瘤的淋巴排毒不畅和其较高的渗透性。分子质量在许多多糖-药物偶联物的细胞毒性作用不一致，而且依赖于多糖的类型、分子质量的范围和所需的要求[15]。喜树碱(camptothecin，CPT)偶联不同分子质量的HA(100~8000 Da)的研究发现HA的分子质量会影响到CPT的溶解性和稳定性，但对抗肿瘤活性影响不大[16]。临床调查显示抗癌药物中最成功的聚合物前体药物的相对分子质量在25~5×104之间[17]。

1.4 连接体的化学作用

在偶联药物设计中，连接体主要有两类用途。其一是用于抗癌药物或是不具有合适官能团或特殊键的类型(酰胺或酯等)的偶联反应聚合物。这种情况下连接体一般有短而简单的化学结构[7，18]。其二是连接体起到刺激作用，通过刺激响应机制控制药物释放[19]。以柔比星为例，HA通过丁二酸连接柔比星形成酰胺类药物，选择性摄取后体内实验无明显效果[20]，而HA通过己二酸二酰肼(adipic acid hydrazide， ADH)连接柔比星形成亚胺(腙)药物后，比游离柔比星毒性降低，相对于传统柔比星静脉注射治疗有更高的抗癌功效[21]。

2 多糖类药物偶联物

聚合高分子药物偶联物的概念最早是由Ringsdorf[22]提出的。他提出疏水性药物小分子传递到它们的活性位点，而这些药物传递系统基本上由一种水溶性聚合物(例如多糖)，通过化学键直接或间接偶联到药物上。

2.1 透明质酸

HA是一种阴离子生物聚合物，由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺聚合组成。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺之间由β-1，3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1，4-配糖键相连。由于其理想的物理化学特性、生物相容性、生物可降解性和非免疫原性，已被广泛地用于药物载体。在医药领域，高分子质量的HA由于其物理特性往往用作眼科手术和膝关节症的润滑剂，而低分子质量的HA却在肿瘤治疗中发挥着重要的作用[23]。

HA用于偶联载体的最显著的优势是其潜在的主动靶向作用，无需任何额外的靶向配体。HA对细胞特异性表面标志如分化蛋白(the cluster of differentiation protein，CD44)和受体介导的透明质酸运动(receptor for hyaluronan mediated motility，RHAMM)有很强的亲和力。CD44是作为HA特定膜受体的一种细胞表面蛋白，而且往往在许多癌细胞和癌干细胞中过度表达。因此，与细胞毒性药物偶联后，以HA为基础的偶联系统可通过受体介导的胞吞作用非特异性摄取到靶细胞。由于CD44在肿瘤干细胞中表达的证据越来越多，所以对化疗药物与CD44靶向的选择性潜力受到更多的关注[24]。Ouasti等[25]的研究表明肿瘤细胞表面CD44受体的量随着与HA作用时间的延长而降低。如与HA作用10 min后，CD44受体降低到原来的57%，继续作用4 h后，降低到2%左右。而去除HA后，CD44受体又重新回到生理水平。

HA主链上的羟基和羧基可为药物偶联提供适当的位点。由于主链的空间位阻和羧基的低反应性，药物和HA的直接偶联是无效的，但可使用衍生ADH提供反应性官能团(NH2-NH2)，使其他分子附着到HA主链[26]。此外，HA-ADH衍生物允许羧酸替换的程度(degree of substitution，DS)会影响HA的主动靶向性能。已经发现DS量超过25%以上可能会降低HA靶向CD44的能力[27]。研究已经表明紫杉醇(paclitaxel，PTX)的高负载会屏蔽HA的CD44识别成分，引起偶联物的聚集，限制偶联物的毒性。Galer等[28]合成的HA-PTX偶联物对头颈部鳞状细胞癌细胞株OSC-19和HN5具有生长抑制作用，并且通过CD44受体介导增加了肿瘤细胞的摄取。体内异种移植裸鼠药效学实验发现，HA-PTX提高了小鼠的存活率，显著降低了肿瘤组织中微血管的密度，有效地抑制了肿瘤的生长。同时HA-PTX在治疗卵巢癌细胞株移植小鼠的腹内肿瘤密度、消除腹水和延长存活时间等方面比PTX游离药更有效[29]。

由于在多数有机溶剂中HA的溶解性差，并且多数抗癌药物是疏水性的，所以HA的亲水性限制了其与细胞毒性药物的偶联反应。为解决这一问题，使用各种增溶的方法获得HA的均匀混合物或在一个共同溶剂中获得其疏水性反应物。为了使其在极性有机溶剂或水的混合物和极性溶剂(例如DMSO/H2O或DMF/H O)[30]中溶解，二甲氧基聚乙二醇的纳米络合物和长脂肪

2链阳离子盐的离子对络合物均已被使用[31]。

2.2 葡聚糖

葡聚糖作为一种生物多糖，一般存在于某些微生物生长过程中分泌的黏液中。葡聚糖具有较高的分子质量，主要由D－葡萄吡喃糖以α，1→6键连接，支链点是1→2、1→3、1→4连接的。葡聚糖是另一种在抗癌药物偶联中广泛应用的高分子。多聚葡萄糖因其理化性质和低成本以及临床使用的历史，使其成为药物递送系统中有吸引力的载体物质。

目前有多种抗癌药物，如多柔比星、喜树碱、丝裂霉素C和氨甲蝶呤已被偶联到葡聚糖形成了细胞毒性药物偶联物。Young等[32]以聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯)与葡聚糖形成嵌段共聚物作为抗肿瘤载体，选取阿霉素为抗肿瘤药物，药物的抗增殖研究发现，聚合物胶束可以被肿瘤细胞摄取，而游离的阿霉素无法穿过细胞膜，因此聚合物胶束的肿瘤细胞毒性大于游离的阿霉素[33]。至少有3种葡聚糖衍生物用于药物输送，包括羧甲基葡聚糖、氧化葡聚糖和氨基葡聚糖。在许多体外和体内研究中这些偶联物通常有延长的效果，降低了毒性和免疫原性[30]。

虽然过去大多数葡聚糖在临床前阶段的研究无明显进展，而氧化葡聚糖-阿霉素偶联物(AD-70)已经进入第1阶段临床试验。但是由于人类通过肝脏网状内皮细胞摄取葡聚糖，该种修饰会造成毒性的非生物降解聚合物[10]。葡聚糖-药物偶联物(DE-310)，其使用的羧甲基(carboxymethyl，CM)葡聚糖聚合物表现出剂量限制性毒性，包括血小板减少和白细胞减少，并且在第1阶段的临床试验有可逆的肝毒性[34]。

2.3 壳聚糖

壳聚糖(chitosan)又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。这种天然高分子的优良性能被各行各业广泛关注，针对患者，壳聚糖降血脂、降血糖的作用已有研究报告。由于其理想的生物相容性和生物降解性已经广泛的应用于药物载体[35]，其中壳聚糖在提高抗癌药物的递送效率上发挥着重要的作用[36]。壳聚糖的氨基部分使它可以化学偶联各种生物分子。在实际应用中，考虑到壳聚糖的化学结构，除了未修饰的壳聚糖，一些壳聚糖衍生物如乙二醇壳聚糖，N-琥珀酰壳聚糖和羧甲基壳聚糖[37]也被使用。由于壳聚糖及其衍生物的黏膜粘附性和它们在口服药物传递系统的使用[38]，壳聚糖及其衍生物已被广泛地用于难溶性细胞毒性药物口服给药(例如紫杉醇和多西他赛)[39]。壳聚糖偶联物的体外和体内的抗肿瘤效果和生物利用度均超过相同剂量静脉注射的常规的药物，同时具有更长的血液循环时间和更少的亚急性毒性[40]。偶联的低分子质量壳聚糖最显著的优点是它能够绕过胃肠道内P-糖蛋白介导的障碍，并避免小肠和肝脏细胞色素P450-依赖的代谢能力[41]。还有研究显示放射性偶联物低分子量壳聚糖-紫杉醇(low molecular weight chitosan-paclitaxel，LMWC-PTX)可能主要是从回肠吸收，并以完整的形式达到全身血液循环中[42]。壳聚糖载阿霉素和偶联物的抗肿瘤性能具有广谱抗癌活性，对各种实体瘤均有良好的治疗作用，常用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌等，是临床常用的抗肿瘤药物之一[43]。

2.4 肝素

肝素是一种抗凝剂，是由两种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外都有抗凝血作用。肝素在临床作为抗凝血剂的应用和它作为载体提高细胞毒性药物疗效的研究具有较长的历史[44]。低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)是肝素钠经化学解聚而得的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，能与抗凝血酶III(AT-III)结合，形成的复合物可选择性抗凝血因子Xa(FXa)，但抗凝血酶(FIIa)作用较弱，故其抗血栓作用强，出血倾向小，使用安全，已成为治疗深静脉血栓(DVT)的首选用药[45]。肝素本身具有抑制癌细胞的黏附，激活免疫系统的攻击者NK细胞和干扰生长因子(bFGF和VEGF等)的活性，并通过这样防止肿瘤血管生成和转移。在这种情况下，低分子质量肝素比普通肝素更有效。因此，肝素已被广泛地用作抗癌药物递送系统的一部分[46]。肝素作为大分子抗癌药物偶联物模型的药物载体最近受到越来越多的关注[47]。作为药物载体的肝素，其抗凝血活性的属性减少了临床应用中出血并发症的风险，但一些药物偶联肝素会导致其性能的降低。在与PTX偶联的应用研究中就显示了抗凝血活性降低，溶血现象不明显，而相比游离的PTX，不同的肝素-PTX偶联物表现出更多的细胞毒性[45]。偶联物为PTX提供更好的溶解性，相对于游离药物PTX和全反式维甲酸(alltrans retinoic acid，ATRT)溶液表现更长的全身循环时间[18]。

2.5 环糊精类聚合物

虽然有关利用环糊精聚合物的研究有限，但它可能是在设计和优化研究方面最成功的多糖。备受关注的环糊精和CPT结合物CRLX101，是CPT共价偶联到直链，β-环糊精-聚乙二醇共聚物的30~40 nm粒子形成的纳米粒子聚合物[48]。现阶段已经进行了临床Ⅱ期实验，在对晚期实体肿瘤者的治疗中，CRLX101显示出良好的安全有效性[12]。在动物试验中表现了其细胞毒性功效和适当的毒性。CRLX101在人体内具有大约40 h的半衰期[49]。除此之外，Fresta等[50]对PTX与β-环糊精偶联物进行了试验分析，结果表明偶联物有效地增强了PTX的水溶性及其生物活性，偶联物比PTX的抗肿瘤活性有所提高[51]。

3 总 结

目前，关于多糖抗癌药物偶联物的研究一直致力于设计合成和表征，偶联药物仍然存在许多问题。但生物相容性多糖类前体药物已被接受为合适的细胞毒性药物载体。与相应的游离药物相比，虽然多糖药物偶联物显示出较低的体外细胞毒性，但在体内应用的分布依然会影响治疗的有效性和安全性。因此下一步需要解决的问题就是如何降低多糖偶联药物在体内的细胞毒性。通过使用可靠的体外细胞培养模型来模拟其抗癌效能，是加速筛选找到体内使用多糖偶联药物的最佳选择。随着技术的进一步发展，相信多糖偶联药物将成为恶性肿瘤靶向治疗的最有前景的发展方向。

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基金项目：辽宁省高等学校杰出青年学者成长计划项目(LJQ2014040)

收稿日期：2015-09-16；

修订日期：2015-12-07

中图分类号：O629.12

文献标志码：A

文章编号：1004-616X(2016)01-0077-04

doi:1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.01.017