非病毒载体递送微小RNA治疗肿瘤的研究进展

崔盼盼，陈　超，赵娟娟，雷良玉，陶弋婧，秦娜琳，徐　林

(1.遵义医学院免疫学教研室暨贵州省生物治疗人才基地，贵州 遵义　563099；2.贵州省普通高等学校特色药物肿瘤防治特色重点实验室，贵州 遵义　563099)



综述

非病毒载体递送微小RNA治疗肿瘤的研究进展

崔盼盼1,2，陈超1,2，赵娟娟1,2，雷良玉1,2，陶弋婧1,2，秦娜琳1,2，徐林1,2

(1.遵义医学院免疫学教研室暨贵州省生物治疗人才基地，贵州 遵义563099；2.贵州省普通高等学校特色药物肿瘤防治特色重点实验室，贵州 遵义563099)

[摘要]近年来，微小RNAs(microRNAs，miRNAs)在肿瘤基因治疗方面的研究取得了重要进展，而递送载体则成为miRNAs分子肿瘤基因治疗研究的热点。非病毒递送载体由于高安全性、低免疫原性、高转染效率以及易于制备等优势，具有重要的潜在临床应用价值。本文就目前代表性非病毒递送载体的种类及其在miRNAs肿瘤基因治疗方面的研究进展进行了综述。

[关键词]微小RNAs；递送系统；肿瘤；基因治疗

微小RNAs(microRNAs，miRNAs)是一种转录后水平调控基因表达的非编码小RNAs。已有大量研究显示，miRNAs在肿瘤发生发展过程中发挥重要调控作用，如肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡和耐药性等方面[1]。因此，miRNAs可作为肿瘤基因治疗的重要潜在靶标。然而，由于miRNAs分子本身的特性而存在以下几方面不足：①极不稳定，在血浆中易被核酸酶降解；②由于带负电荷，它很难穿过脂质双分子层构成的细胞膜以及在胞内不能释放，造成生物利用度低；③全身性给药要求miRNAs必须具有靶向性。因此，选择安全高效的递送载体是miRNAs分子肿瘤基因治疗成功的关键所在。

在基因治疗中，病毒载体由于其对人体具有潜在的致病威胁，因此近来非病毒载体受到瞩目关注。与病毒载体相比较，非病毒载体具有低毒、低免疫原性，而且所携带的基因不整合至宿主细胞基因组等优点，有着病毒载体不可替代的作用。因此，更深入地探讨非病毒基因递送载体及其聚合物在肿瘤基因治疗中的作用，具有重要的临床意义。目前，非病毒递送载体主要包括脂质载体、聚合物载体、无机纳米载体等类型。本文综述了相关代表性非病毒递送载体在miRNAs肿瘤基因治疗中的研究进展。

1脂质载体

脂质载体(Lipid-based carriers)是递送miRNAs分子最常用的载体。研究表明，脂质载体可通过包裹miRNAs分子，保护其免受血清中核酸酶的降解，并维持该分子的完整性和生物活性，还具有良好的生物相容性以及可与细胞膜融合增加细胞摄取率[2]。此外，脂质载体还具有可应用荧光示踪技术及对靶基因化学修饰等优点[3]。目前，脂质载体可分为阳离子型脂质体、中性离子型脂质体以及阴离子型脂质体。

通常，阳离子脂质体与另一重要组成部分辅助脂质(如胆固醇(Chol)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE))结合，可显著提高阳离子脂质体转染效率并影响其整体性能[4-5]。研究报道，脂质与辅助脂质结合造成囊泡上净电荷改变，其所携带的正、负及中性电荷主要取决于两者所占的比例及pH值，并且与转染效率密切相关[6]。例如，Pramanik等[7]利用DOTAP:胆固醇:DSPE-PEG-Ome(1∶1∶0.2比例)阳离子脂质体复合物递送pMSCV-miR-34a或miR-134 /145，发现能抑制胰腺癌细胞的生长和增殖，以及显著下调靶分子的表达，并在体内显示出低细胞毒性。类似地，Piao等[8]将DDAB:胆固醇:TPGS(60∶35∶5比例)阳离子脂质体复合物递送pre-miR-107至头颈部鳞状细胞癌细胞内发现，可显著抑制致癌因子蛋白激酶(PKCε)、周期蛋白依赖性激酶(CDK)、缺氧诱导因子1-β(HIF-1β)表达，且减少肿瘤起始细胞群以及减缓肿瘤细胞的生长。新近研究报道，单链可变区片段(scFv)作为靶向配体具有高亲和力和低抗原性等优势。Chen等[9]采用肿瘤靶向GC4-scFv修饰阳离子脂质体:鱼精蛋白:透明质酸复合物(LPH)递送siRNA/miR-34a来干预B16F10黑色素瘤肺转移小鼠模型，发现该方法可显著下调靶基因c-Myc、MDM2、VEGF的表达并下调凋亡抑制蛋白表达水平，导致肿瘤的生长抑制。上述研究表明，阳离子脂质体可有效地将miRNAs递送到靶器官或靶组织内。

此外，由于阳离子脂质体正电荷密度高易产生细胞毒副作用，在临床应用受到了限制。因此，中性脂质体(NLE)作为miRNAs分子递送的新载体受到了关注。研究报道，NLE可与miRNAs形成纳米颗粒作为其递送载体。Trang等[10]发现Let-7和miR-34a作为抑癌miRNAs通常在肺癌组织中表达下调，而利用NLE递送Let-7或miR-34a模拟物可有效抑制KRASG12D转基因非小细胞肺癌NSCLC的生长，且无明显毒性作用。类似地，Liu等[11]报道NLE递送miR-34a还可抑制前列腺癌的生长、迁移并延长其存活时间。此外，Craig等[12]将NLE/miR-34a干预治疗NOD-SCID淋巴瘤小鼠模型发现肿瘤生长显著受到抑制。并且在干预治疗过程中无明显不良症状，如：小鼠体重和饮食的改变及其他异常等。上述研究提示，NLE作为miRNAs递送载体具有良好的安全性。但需要注意的是，NLE存在药物包封率偏低等不足问题。

近来研究发现，一种新型离子化的氨基脂质可用于包封寡核苷酸(ODNs)，制备的核酸脂质颗粒(SNALPs)十分稳定，可有效克服阳离子脂质体和中性脂质体的局限性。比如，Di等[13]体内实验研究显示，SNALPs递送miR-34a可明显抑制骨髓瘤小鼠模型肿瘤生长，并诱导肿瘤细胞凋亡，显著延长小鼠生存率。进一步研究表明，SNALPs在血清中具有较好的稳定性、包封率和转染率以及EPR效应等，成为十分具有前景的miRNAs抗肿瘤治疗递送载体之一。

2阳离子聚合物

2.1聚乙烯亚胺聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)是目前研究较多的阳离子聚合物非病毒载体材料，其特殊的结构能够很好地包封miRNAs分子，保护其进入细胞，并通过质子化，导致溶酶体破裂，释放miRNAs至胞浆中，从而具有较高的递送效率[14]。

PEI及其衍生物根据不同分子结构，分为线性和分枝状两种形式，其转染效率和细胞毒性均随分子量的增加而增大，故一般不单独使用，需要进行修饰。环糊精(Cyclodextrin，CD)是目前使用较多的用于修饰PEI及其衍生物的糖类化合物之一，由环状的多糖组成。研究报道，环糊精的结构适于化学修饰及引入新的连接，将PEI连接上功能性天然多糖，合成一种新型的载体材料，可显著提高转染率。Hu等[15]利用β-环糊精(β-CD)作为骨架，经过表面修饰后将低分子量的PEI(600 Da)连接起来(PEI-CD，PC)并结合肿瘤特异性归巢/穿透双功能肽CC9(CRGDKGPDC)制成miR-34a递送载体，体内外实验发现该递送载体和miR-34a的复合物可有效抑制胰腺癌细胞的生长、迁移并诱导其凋亡。机制方面的研究发现，miR-34a上调可抑制靶基因E2F3、Bcl-2、c-myc和细胞周期蛋白-D的表达。此外，还有研究发现阳离子聚氨酯短支链聚乙烯亚胺(PU-PEI)具备转染效率高且低毒性等优势，可用于PEI的修饰。Chiou等[16]采用PU-PEI/miR-145体外干预肺腺癌相关肿瘤干细胞(LAC-CSCs)，PU-PEI介导的miR-145能减少肿瘤干细胞样特性(cancer stem cell-like properties)，通过下调靶基因Oct4/Sox2/ Fascin- 1表达而改善LAC-CSCs对化疗药物的抵抗。有意义的是，miR145还可通过抑制上皮间质转化过程(epithelial-mesenchymal transition，EMT)以及下调靶基因Oct4/Sox2/Fascin1、Tcf4和Wnt5a表达水平，从而抑制肿瘤细胞的侵袭转移能力。上述结果提示，PU-PEI-miR-145可作为肿瘤基因治疗的新策略之一。此外，靶向性受体特异性多肽也可运用于PEI的修饰。狂犬病病毒糖蛋白(RVG)羧基端能与神经细胞表面的乙酰胆碱受体结合从而有效地递送siRNA到达神经元细胞。Hwang等[17]报道将狂犬病毒糖蛋白(RVG)标记的SSPEI/miR-124a递送入脑神经瘤细胞Neuro2a时发现，该复合物(miR-124a/RVG-SSPEI)对组织细胞具有低毒性且转染效率较高，染料Cy5.5标记后进一步显示该复合物可靶向性进入Neuro2a细胞内。上述研究表明，对PEI进行修饰的方法不仅能降低其毒性，并能提高PEI/miRNAs复合物的稳定性以及靶向性。

支链PEI(bPEI)由于其高度分支结构，与线性PEI相比，具有较高的电荷密度[18]。研究发现，尾静脉注射bPEI(800 kDa)可导致模型小鼠出现致死效应，这可能由于其过强的质子化诱导细胞内溶酶体渗透压增高、肿胀而死亡有关[19]。因此，PEI的分子量、表面电荷是决定转染效率的关键因素，但也是导致其细胞毒性的主要原因。研究报道，低分子量线性PEI可改善分枝状PEI的细胞毒性。例如，Bieber等[20]通过观察不同分子量PEIs对细胞毒性的影响发现，与高分子量PEI(HMW-PEI)相比，LMW-PEI可降低细胞毒性。

2.2去端肽胶原天然阳离子蛋白或者肽通常作为药物递送载体。其中，去端肽胶原(Atelocollagen)是一种高纯度及生物相容性的I型胶原蛋白，通过静电作用与核酸形成聚合物，结构上除去了端基肽不会引起免疫反应，并且具有低毒和较高的生物降解性及递送效率[21]。近几年来，去端肽胶原作为miRNAs递送载体在肿瘤基因治疗方面备受关注。Isozaki等[22]报道去端肽胶原/miR-375复合物能靶向至食管鳞状细胞癌组织，抑制肿瘤的生长以及下调其靶基因LDHB mRNA的表达，为非病毒载体递送miRNAs提供了一个新的治疗思路。同样地，Matsuyama等[23]将去端肽胶原NPs /锁核酸(LNA)miR-135b抑制剂瘤周注射淋巴瘤荷瘤小鼠模型发现，肿瘤的体内生长受到显著抑制。有趣的是，Takeshita等[24]将去端肽胶原/miR-16模拟物静脉注射入前列腺癌伴骨组织转移荷瘤小鼠体内发现，不仅能有效抑制肿瘤的生长和转移，同时并未观察到明显细胞毒性。上述研究表明，去端肽胶原在基于miRNAs的肿瘤基因治疗中具有较好的应用前景。

最新研究发现，去端肽胶原还具有另外一种特性即可塑性，指在4 ℃条件下为液态而在37 ℃条件下变为凝胶状，这一特性使其作为miRNAs分子递送载体也具有重要潜在应用价值。例如，Ochiya等[25]发现在4 ℃条件下将去端肽胶原溶液通过腹腔、皮下、肌肉三种途径注射入小鼠体内，在37 ℃条件下立刻变为凝胶状，且发现凝胶状去端肽胶原可增加生物降解度及延长核酸的缓慢释放，提示温敏性去端肽胶原可提高肿瘤细胞对miRNAs分子的摄取效率并且延长其胞内释放，从而提高抗肿瘤作用。

2.3聚乳酸-羟基乙酸共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactide-co-glycolide),PLGA]是一类可降解的高分子有机聚合物，具有良好的生物相容性，且无细胞毒性和无免疫原性等特性，已广泛应用于基因载体的递送。重要的是，PLGA纳米粒递送miRNAs分子在体内具有缓释长效的作用[26]。然而，PLGA仍存在不足，主要表现在两方面：①分子量低和亲水性分子均影响PLGA包封率；②其尺寸大小和zeta电位决定细胞及组织对其的摄取率。研究显示，阳离子聚合物(如PEI、壳聚糖)对其修饰可以稳定PLGA表面zate电位，增大miRNAs吸附效率。Arora等采用乳化溶剂挥发法制备PEI-PLGA递送载体，发现可显著增加PLGA对miR-150的包封率，且释放曲线持续性良好。体外实验结果进一步显示，PEI-PLGA/miR-150(miR-150-NF)可有效递送miR-150模拟物进入人胰腺癌细胞内并显著下调靶基因MUC4、HER2的表达以及抑制下游相关信号通路的传递，最终抑制肿瘤细胞的生长、克隆形成及侵袭迁移[27]。此外， Wang等[28]研究还发现PLGA-PEG-NP/miR-122在超声辐射下可更有效地将miR-122靶向至结肠癌组织，并显著集聚于肿瘤组织，提示PEG修饰可进一步增强PLGA-NP/miRNAs复合物在特定条件下的靶向性，提示多种递送载体在miRNAs体内递送中联合应用的潜在价值。

3两亲性星形支化共聚物

两亲性星形支化共聚物是指从一个核中心上引出几个或多个聚合物链形成的球形三维结构或者分支结构。文献报道，星形共聚物较线性聚合物分子量大(>300 kDa)，但其溶解度和粘度与线性聚合物类似。因此，由于其独特的结构和物理特性在miRNAs分子递送载体相关研究中越来越受到关注[29]。

其中，聚乳酸(PLA)-聚甲基丙烯酸N,N二甲氨基乙酯(PDMAEMA)是两亲性星形支化聚合物的一种代表类型。以聚乳酸(PLA)作为疏水性的分支以及聚甲基丙烯酸N,N二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作为亲水性的核心可分别构成3种分子结构的聚合物：PLA- PDMAEMA3、(PLA-PDMAEM A3)2和(PLA-PDMAEMA3)3[30]，该共聚物具有低临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)，能够形成带正电荷的纳米胶束。重要的是，其显著的低细胞毒性。在肿瘤基因治疗方面，Qian等[30]比较了这3种聚合物的递送能力，结果显示(PLA-PDMAEMA3)3聚合物向细胞递送目的基因的能力高于PLA- PDMAEMA3和(PLA- PDMAEMA3)2，约为PEI递送效率的2.5倍，且这种强大的递送能力与聚合物的结构密切相关。进一步利用(PLA-PDMAEMA3)3聚合物递送阿霉素(doxorubicin，DOX)/miR-21抑制剂(inhibitor)干预治疗人胶质母细胞瘤，结果发现与单一的DOX或miR-21抑制剂相比，(PLA-PDM AEMA3)3聚合物共递送阿霉素(DOX)和miR-21抑制剂可显著下调肿瘤细胞中miR-21的表达，并明显抑制肿瘤生长。该研究表明，两亲性星形支化共聚物分子在作为miRNAs分子抗肿瘤的候选载体时其结构不同其递送效率也存在显著差异。

4树枝状聚合物

聚酰胺-胺(poly- amidoamine,PAMAMs)树状大分子是迄今为止研究最为成熟的树枝状大分子之一。与病毒载体相比，非病毒载体的PAMAM树枝大分子因具有良好的稳定性、溶解性、无免疫原性、相对安全性和使用简易等优点，是一类重要的基因转染候选载体。其端基官能团中的氨基在生理条件下易质子化而带正电荷，能够与带负电荷的miRNAs通过静电作用结合，形成稳定的PAMAM-miRNAs纳米级复合物。该复合物通过胞内吞作用进入细胞后，树枝大分子内部的多级胺具有良好的缓冲能力，可保护miRNAs有效抵抗溶酶体的降解，并在酸性条件下释放miRNAs达到转染的目的。譬如，Li等[31-32]研究发现，G5-PAMAM包裹反义-miR-21(AS-miR-21)和5-氟尿嘧啶(5-FU)形成小于100 nm的纳米复合物，可成功地将AS-miR-21和5-FU递送至人脑胶质瘤细胞内，提高联合抗肿瘤治疗效果。此外，Ren等[33]也成功利用PAMAM共递送AS-miR-21/紫杉醇干预治疗人脑胶质母细胞瘤细胞U251(PTEN突变型)和LN229(PTEN野生型)，可逆转肿瘤细胞对紫杉醇的耐药性。该研究提示，PAMAM共递送miRNAs和化疗药可作为一种有效的耐药性肿瘤治疗策略。

然而， 树枝状聚合物在其应用过程中仍存在一些问题，其最主要的是表面电荷毒性，且与电荷密度成正相关[34]。研究显示，未修饰的PAMAMs约90%非靶向性集聚于肝脏，导致肝脏的损伤以及葡萄糖代谢障碍，PAMAM毒性作用可通过屏蔽表面电荷而降低[35]。如，Bhadra等[36]发现聚乙二醇修饰的PAMAMs可减少其溶血副作用。类似地，Jevprasesphant等[37]报道PAMAMs结合月桂酰基链，其细胞毒性明显降低。这些研究提示经过多种方式修饰的PAMAMs可能通过屏蔽其表面电荷而降低细胞毒性。

5无机纳米载体

近年来，随着生物纳米技术在医学上的应用，无机纳米载体在miRNAs分子非病毒递送载体中的应用逐渐成为一个新兴的研究热点。目前用于非病毒基因载体的纳米材料主要包括金属纳米颗粒(如纳米金、磁性纳米颗粒)、无机非金属纳米颗粒(如二氧化硅、磷酸钙、羟基磷灰石)、生物降解性高分子纳米颗粒(如聚乳酸微球、纳米凝胶)和生物颗粒(如蛋白质、糖蛋白)等。这些纳米颗粒载体的优势在于低毒、无免疫原性、代谢时间长和易于修饰等。其中，研究学者们最为关注的是磁性纳米微粒(magnetic nanoparticle，MNPs)和金纳米微粒,我们将其与常用的非靶向递送载体的优缺点进行了比较(见表1)。

表1常用的非靶向递送载体优缺点比较

载体类型miRNAs分子肿瘤治疗优/缺点脂质载体优点:保护miRNA不被降解;良好的生物相容性;增加细胞摄取率;荧光示踪技术;对靶基因化学修饰;阳离子型脂质体缺点:易产生细胞毒副作用;DOTAP:胆固醇:DSPE-PEG-OmemiR-34a/miR-134/miR-145胰腺癌[7]优点:低毒;DDAB:胆固醇:TPGSmiR-107头颈部鳞状细胞癌[1]优点:低毒;LPHmiR-34a黑色素瘤肺转移[9]优点:低毒;中性离子型脂质体优点:安全性好、低毒、被机体快速清除。缺点:包封率低;MaxSuppressorTMlet-7/miR-34a非小细胞肺癌;前列腺癌;淋巴瘤[10-12]优点:无毒;脂质复合物SNALPsmiR-34a骨髓瘤[13]优点:稳定性好、包封率高、转染率高;阳离子聚合物PEI优点:保护miRNA不被核酸酶降解;递送率高;缺点:随分子量增大细胞毒性增大;PEI-CDmiR-34a胰腺癌[15]优点:转染率高;PU-PEImiR-145肺腺癌[16]优点:转染率高、低毒;RVG-SSPEImiR-124a脑神经瘤[17]优点:转染效率高、低毒;去端肽胶原优点:无免疫原性、低毒、递送率高、生物降解性高以及可塑性;miR-375/miR-135b/miR-16食管鳞状细胞癌、淋巴瘤、前列腺癌骨转移[22-24]PLGA优点:生物相容性好、无毒、无免疫原性和药物缓释;缺点:包封率低、细胞摄取率低;PEI-PLGAmiR-150胰腺癌[27]优点:递送率高;PLGA-PEG-NPmiR-122结肠癌[28]优点:递送率高;两亲性星形支化共聚物优点:低毒、具有较低的临界胶束浓度;(PDMAEMA3)3miR-21胶质母细胞瘤[30]优点:递送率高;树枝状聚合物优点:保护miRNA不被降解、稳定性好、溶解性好、无免疫原性、相对安全性和使用简易;缺点:细胞毒性作用;PAMAMsmiR-21脑胶质瘤[31-33]优点:逆转对化疗药的耐药性;无机纳米载体优点:低毒、无免疫原性、代谢时间长、易于修饰;MNPsmiR-16胃癌[38]优点:具有可控性、靶向性好、免疫原性低、生物安全性高;提高对化疗药的敏感性。AuNPsmiR-130b/miR-29b多发性骨髓瘤、宫颈癌[40,42]优点:低毒、易于表面功能化。

粗体代表第一级，正常字体代表第二级，斜体代表第三级。

研究显示，MNPs在外加磁场作用下，其在体内的流向及流速可以控制，具有可控性以及靶向性好的优点。MNPs与miRNAs分子相结合构成磁性微球(Magnetic Microsphere)，在外加磁场的作用下到达靶器官或靶组织，在细胞的胞吞作用下进入细胞内释放目的基因，从而发挥高效靶向抗肿瘤治疗作用，即磁性转染(Magneto- fection)。机制表明，MNPs /miRNAs复合物主要通过细胞的主动吞噬而被摄取。在应用方面，新近报道MNPs可用于肿瘤化疗药物耐药性的治疗方面。Sun等[38]体内外研究发现MNPs-miR16/阿霉素干预胃癌细胞(SGC7901/ADR)，可显著抑制肿瘤的生长以及诱导其凋亡，并提高SGC7901细胞对ADR的敏感性。

金纳米微粒(AuNPs)是一种具有多种生物学功能的新纳米材料，具有较强的基因承载力以及高亲和力，其表面易于功能化、且细胞毒性低，通过改善其表面光洁度能够显著提高转染效率、增加表面活性[39]。Crew等[40]报道Cy5标记miRNA-130b/AuNPs能有效地进入多发性骨髓瘤细胞并下调其靶基因的表达。类似地，Kim等[41]研究发现AuNPs递送反义miRNA-29b(AMOs)干预宫颈癌HeLa细胞，可显著上调MCL-1表达以及诱导其凋亡。此外，Ghosh等[42]采用巯基聚乙二醇修饰的AuNPs(AuNP10-SPEG0.5)包裹miRNAs，发现修饰过程可显著提高AuNPs的递送效率。总之，这些研究均提示，无机物纳米载体在miRNAs分子肿瘤基因治疗中具有广阔的应用前景。

6展望

目前，非病毒载体在递送miRNAs治疗肿瘤方面取得了重要进展，且新型载体也不断出现。然而，这些miRNAs递送载体均具有各自的优缺点，还需进一步完善，比如改善递送载体的低毒性、稳定性等[43](见表1)。此外，还值得关注的是利用非靶向性载体为组份的靶向性载体领域也取得了一定进展(如抗体偶联载体等[44])。因此后续工作中，如何利用抗体、配体等的高度特异性来进一步改善非靶向载体的靶向性也是今后miRNAs治疗肿瘤载体领域研究的重要方向。随着miRNAs在肿瘤生物学中理论认识的深入，以及生物医学工程技术的飞速发展，非病毒载体递送miRNAs治疗肿瘤的相关研究必将为今后临床肿瘤治疗提供重要帮助。

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[收稿2015-12-05;修回2016-01-05]

(编辑：王福军)

Research progress in microRNA delivery by non-viral vectors for cancer therapy

CuiPanpan1,2，ChenChao1,2,ZhaoJuanjuan1,2，LeiLiangyu1,2，TaoYijing1,2，QinNalin1,2，XuLin1,2

(1.Department of Immunology, Zunyi Medical University, Talent Base of Biological Therapy of Guizhou Province, Zunyi Guizhou 563099, China; 2.Guizhou Provincial College-based Key Lab for Tumor Prevention and Treatment with Distinctive Medicines, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China)

[Abstract]In recent years, important progress in microRNAs based tumor gene therapy has been reached, especially in its delivery carriers field. Non-virus delivery vector not only had characteristics of low immunogenicity, but also could effectively increase the tumor cell uptake rate and prevent the nuclease degradation effects. In this paper, the types of current representative non-target deliver carriers and its research progress in miRNAs based gene therapy of tumor are reviewed.

[Key words]microRNAs；delivery system；tumor；gene therapy

[中图法分类号]Q782

[文献标志码]A

[文章编号]1000-2715(2016)01-0092-08

[通信作者]徐林,男，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤免疫学和分子免疫学，E-mail:xulinzhouya@163.com。

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(NO:31370918)；教育部新世纪优秀人才计划(NO:NCET-12-0661)；贵州省高层次创新型人才项目；遵义医学院优秀青年人才项目(NO:152Y-001)。