口服泡腾片的制备工艺研究进展*

杨　丹，吴国泰，2△，牛亭惠，2，杜晓琴，谢建超，任　远，2

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中药药理与毒理学重点实验室，甘肃 兰州 730000）

口服泡腾片的制备工艺研究进展*

杨丹1，吴国泰1，2△，牛亭惠1，2，杜晓琴1，谢建超1，任远1，2

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中药药理与毒理学重点实验室，甘肃 兰州 730000）

通过检索近期国内外相关文献，介绍了泡腾片的制备工艺，辅料优选，处方设计，应用优势以及研究概况。

泡腾片；制备工艺；处方设计；辅料优选

泡腾片系指含有碳酸盐和有机酸，遇水可产生气体而成泡腾状的片剂，按给药途径可分为口服泡腾片和外用泡腾片。口服泡腾片咀嚼后立即吸收水分，产生大量的泡沫，使药物泡沫与口腔黏膜充分接触，迅速发挥药效。除了主药和泡腾赋形剂外，口服泡腾片还加入了黏合剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂等，可满足泡腾溶液澄清、透明、口感好的质量要求；泡腾片的制粒方法可分为湿法制粒、干法制粒和直接粉末压片等。

1　泡腾片的制备工艺

1.1湿法制粒压片

由于泡腾片中酸源和二氧化碳源共存，混合制粒容易造成加热产气，压制的片剂崩解不合格；经过直接压片工艺尝试，压片的性能合格，但是受到流动性及设备因素限制，不能大批量生产，娄桂芹［1］在维生素泡腾片的制备中采用了传统的酸、碱分别湿法制粒的工艺，控制压片间的温度（≤18℃）和空气湿度（RH≤40%），按照正式处方工艺进行中试，试制产品质量合格。

常见制备泡腾片的湿法制粒方式为酸碱混合制粒或分别制粒再混合，侯春久［2］采取分别制粒的方式，混合后发现溶化性不好，故采取酸碱混合制粒，采用无水乙醇为润湿剂，羟丙甲基纤维素为粘合剂，制备软材过程要迅速。干燥后，初步检查符合要求。干燥后，初步检查符合要求。

1.2干法制粒压片

干法制粒可连续操作、耗能低、产量高，在制粒过程中不需要加入黏合剂，从而最大限度地避免了药物中酸源和碳源与水的接触，有利于提高泡腾片的稳定性。颜玉莲等［3］用该法制备的小儿止咳泡腾片，将处方中氯化铵、可待因与柠檬酸混合均匀后干法制粒，与原工艺的湿法制粒相比，大大增强了泡腾片的稳定性。罗晓健等［4］在板蓝根泡腾片的制备中也应用了干法制粒的制剂工艺，并且对干法制粒中存在的各种因素进行了透彻的分析，完善了干法制粒的过程，使其产品符合质检标准。

1.3非水制粒压片法

将处方中组分用非水液体 （如异丙醇、无水乙醇）制粒。操作方法较湿法制粒简单，非水粘合剂价格略高于湿法制粒，有些粘合剂还要测量残留量。

1.4直接压片法

选择适当的药物组分和辅料，不经过制粒直接进行压片，具有省时节能、工艺简便、可以避免与水接触而增加泡腾片稳定性等优点。由于直接压片对辅料的要求太高，尤其是对物料的流动性和压缩成形性要求较高，且容易出现主药含量不均和辅料容易吸湿，所以在实际应用过程中受到一定限制。

1.5制剂工艺筛选

张立峰等［5］在维生素C泡腾片的制备过程中，采用酸碱分别制粒压片、酸制粒后与碱颗粒混合压片、酸碱混合后非水制粒压片和粉末直接压片这四种工艺方法，并比较研究，结果发现分别制粒压片粘冲现象严重，制得的泡腾片硬度不合格，崩解不完全，故不可采用；酸制粒后与碱颗粒混合压片制得的泡腾片不美观，表面有白色斑点，且崩解不完全，不被采用；酸碱混合后非水制粒压片制得的泡腾片硬度合格、崩解完全、外观整洁，故可以采用；粉末直接压片制得的泡腾片硬度合格、崩解迅速完全，缺点是表面不像酸碱混合后非水制粒压片工艺制得片剂色泽一致，考虑到其工艺简单，故也可采用。

许宣林［6］在绿茶泡腾片的制备过程中用酸碱混合后制粒压片，将所有物料分别干燥并粉碎过100目筛，取处方量以等量递加的方法加入主药及其他辅料，过筛混匀，用90%乙醇溶液为润湿剂制软材，过20目筛湿法制粒，50～55℃干燥2～3h得干颗粒，24目筛整粒后压片，所得绿茶泡腾片稳定性较好，硬度合格、崩解完全、外观整洁。

2　辅料的选用

2.1崩解剂

泡腾崩解剂中的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸和水溶性氨基酸等，碳源有碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钙等；最常用的酸源为柠檬酸，最常用的碳源为碳酸氢钠、碳酸钠及碳酸氢钾。但是实际的制备过程中因考虑到各方面因素，需要对碳源和酸源进行适当的配比以满足制剂的质量要求［7］。

2.1.1酸源

1）柠檬酸。柠檬酸在药剂中主要用作矫味剂、缓冲剂、抗氧增效剂和酸性泡腾剂，是目前应用最广泛的泡腾剂酸源，适于各种泡腾片。柠檬酸易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，在65%～75%的相对湿度下即可吸收大量水分，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题。因此，生产时应控制车间温度在（18～20）℃，湿度30%以下，储藏时应采用密闭性好的防潮容器。柠檬酸的用量没有特殊的规定，一般泡腾时间在5min之内即可。柠檬酸与碳酸氢钠的最佳产气摩尔比是0.76：1，溶解最快的摩尔比是0.6：1［8］。

2）酒石酸。酒石酸在药剂中用作酸化剂、矫味剂、络合剂、抗氧增效剂和泡腾剂。酒石酸的酸性较柠檬酸强，易溶于水，是一种优良的泡腾酸化剂。以酒石酸为泡腾酸化剂，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作。酒石酸易与很多矿物质产生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发生混独，虽不影响药效但影响澄清度，一般需加入色素掩盖。

3）富马酸。富马酸在药剂中用作酸味剂、pH调节剂和泡腾剂。富马酸没有吸湿性并具有极好的润滑作用，可以彻底解决压片过程中的粘冲和吸潮问题。其不足之处是水溶性不是很好，酸性较弱，所以，泡腾过程较缓慢，最后总是在水表面留下一点残渣。

4）己二酸。己二酸在药剂中常用作片剂的水溶性润滑剂和泡腾剂。其性质与富马酸类似，具有较好的润滑作用，不吸潮，但是泡腾过程较慢且有残留。

5）苹果酸。苹果酸在药剂中用作酸化剂、pH调节剂、泡腾剂、矫味剂和抗氧增效剂。口味较好，在泡腾片中常代替柠檬酸，其不足之处是吸湿性较强，容易粘冲。

2.1.2碱源

碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳，以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用，使用方法一般是将PVP乙醇溶液与酸分开制粒，或取结晶状态的碱直接压片。

2.1.3崩解剂的配比

口服泡腾剂需要较好的口感、较小的吸湿性，并且需要适宜的pH值。为了达到满意的泡腾效果，黄晓燕等［9］分别以柠檬酸、酒石酸、柠檬酸/苹果酸/富马酸（12∶1∶0.28）为酸源，以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钠/碳酸钠（1∶1）、碳酸氢钠/碳酸钙（3：1）为碳源，且碳酸氢钠/碳酸钙（3∶1）除可提供碳源外，还是钙源，且具有良好的口感，稳定性也好，吸湿性小，pH值适宜，并且增加的钙源有益于人身体的补益，很适合食品生产的理念。研究发现酸碱比例对泡腾片的制备及稳定性影响显著，一般认为酸的用量超过理论用量，有利于泡腾片的稳定及改善口感。李月联等［10］以泡腾片的硬度和崩解时间为考察指标，通过正交实验方法筛选出复方阿莫西林泡腾片中枸橼酸与NaHCO3的最佳酸碱比例为2∶1。

2.2润滑剂

口服泡腾片的润滑剂分水溶性和水不溶性两类。常用水溶性润滑剂包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸等，常用水不溶性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉桂胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。

2.3填充剂

口服泡腾片的填充剂主要有乳糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖粉等。口感最好的是乳糖，其应用相对广泛，微晶纤维素也比较广泛［11］。

2.4粘合剂

口服泡腾片的粘合剂有羟丙甲纤维素水溶液、聚维酮乙醇液、稀酸树脂水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆等。

3　处方设计

3.1处方分析

口服泡腾片需要具备适宜的口感，漂亮的外观，所以在矫味剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等方面要进行严格的处方设计，采用正交试验优选适宜的处方。于琛等［12］在绿茶维生素C的处方研究中，用正交试验优选了绿茶和维生素以及辅料配比，符合了食用要求。郑平［13］等在正交设计的基础上，增加其旋转性 （旋转性即试验因素空间中与试验中心距离相等的球面上各处理组合的预测值y的方差具有几乎相等的特性），并通过对试验数据的回归分析建立定量的数学模型，即可以根据预测值直接寻求最优区域。虽然理论上使酸碱完全中和配比是首选，然而，在实际应用中，由于药粉成分及其药粉用量的不同，酸碱的配比应作适当的调整。

3.2处方检测

3.2.1口感评分

赵晓娟等［14］将压制成的泡腾片投入250mL蒸馏水中，采用“双盲法”进行口感评分，取平均值，所得分值占综合评分的40%，成为口服泡腾片关键的质量评价指标。

3.2.2崩解时限

参照中国药典崩解时限检查法［15］测定各泡腾片崩解时限，取1片置250mL烧杯中，烧杯内盛有200mL，水温为15～25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。计算从加入泡腾片到溶液不再有气为止。

4　泡腾片的应用优势

4.1非甾类抗炎药

临床常用的非甾类抗炎药如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸钠等，溶解度小、有异味、刺激性大，宜以泡腾片剂给药。制备布洛芬泡腾片，加入精氨酸与赖氨酸，用环糊精包合布洛芬，不仅掩盖了布洛芬的异臭，而且将布洛芬的溶解度提高30倍［16］。

4.2H2-受体拮抗剂

H2-受体拮抗剂多具异味。Tarral将西咪替丁制成泡腾片，不仅适于咀嚼和吞咽，掩盖了西咪替丁的异味，而且给药后达峰时间及血药浓度优于普通片剂［17］。Ahmed将甘氨酸加入雷尼替丁泡腾片，使片剂崩解时间由4～6min降为100～150s，泡腾作用掩盖了雷尼替丁的异味。该方法还解决了雷尼替丁遇湿热不稳定的间题［18］。

4.3抗菌药

红霉素及β-内酰胺类抗生素。如头孢菌素类、阿莫西林、氨苄西林等已制成泡腾片，提高了红霉素的生物利用度，掩盖了其他抗生素的不良气味［19］。甲硝哇、双唑泰、替硝哇、氧氟沙星、环丙沙星等均试制成泡腾片，供局部消炎、杀菌使用［20］。

4.4维生素及微量元素

将维生素与矿物质制成小儿用泡腾片，掩盖了药物异味。Gergely将碳酸钙、枸橼酸、可压性辅料直接压制成泡腾片，适合于老年及儿童；并且越来越多的食用泡腾产品已经流入市场并且深受广大消费者的喜爱［21］；另外，口服氯化钾片有不适感，氯化钾泡腾片应用方便［22］。

4.5中草药

以中草药浸膏和挥发油为原料制备泡腾片，将药物、酸、碱混合压片，用时置热水中，缓慢释放药物，以热水浴和吸入方式产生作用［23］。温文清研制了大山楂泡腾片，采用聚乙二醇微囊包裹法等步骤，降低了泡腾片吸湿性和粘冲现象［24］，徐海霖将镇咳药鱼腥草也制成了泡腾片［25］。

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R97

陇原青年创新人才扶持计划项目（甘组电明字［2015］34号），甘肃省中药现代制药工程研究院基金项目（YWW-2015048，YWW-2015050）

△吴国泰，副教授，博士，研究方向：中药研究与保健食品的研发，电话：13919102724，E-mail：wgt@gszy.edu.cn