癫痫持续状态合并肺炎患者的药物选择（附1例报告）

管咪咪，徐珊珊，楼永海

（1.台州恩泽医疗中心（集团）路桥医院 药剂科，浙江 台州 318050；2.台州市中心医院 药剂科，浙江台州 318000）

·病 例 分 析·

癫痫持续状态合并肺炎患者的药物选择（附1例报告）

管咪咪1，徐珊珊2，楼永海1

（1.台州恩泽医疗中心（集团）路桥医院 药剂科，浙江 台州 318050；2.台州市中心医院 药剂科，浙江台州 318000）

目的：分析癫痫患者抗感染药物的选择，为临床选药提供参考，促进用药的安全性、合理性和有效性。方法：药师参与患者诊治过程，通过分析临床资料，查阅相关指南和文献，讨论治疗方案的合理性，并提出有效建议。结果：患者感染症状好转，炎症指标下降，癫痫症状控制理想。结论：癫痫合并肺炎患者在选择抗感染药物时，不仅要控制感染，还要考虑癫痫症状的控制。临床药师可以以药物的选择、相互作用等方面为切入点参与临床实践中，不断积累并更新自身知识，建立临床思维，在临床工作中充分发挥自身价值。

癫痫；肺炎；抗菌药物；美罗培南；丙戊酸钠

癫痫持续状态是指一次发作没有停止，持续时间大大超过了具有该型癫痫的大多数患者发作的时间；或反复发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复到基线期水平。长时间痫样放电可致大脑损伤。肺部感染是老年人最常见的并发症之一，癫痫合并肺炎的患者在抗菌药物的选择上应更为慎重。

1　临床资料

患者，男，81岁，既往有“血塞通、银杏叶内酯”过敏史，表现为全身发热、面色潮红、血压升高。入院前无明显诱因出现全身抽搐，意识不清，呼之不应，双眼向左方凝视，小便失禁，无口吐白沫、口唇紫绀、喉咙发声等症状，且持续不缓解。予地西泮针20 mg静推，抽搐稍改善，未停止，意识未恢复，予地西泮针50 mg静滴、苯巴比妥针0.1 g每8 h 1次肌注（用至入院第6天停）、丙戊酸钠针0.4 g每12 h 1次微泵（用至入院第4天停）维持。癫痫持续状态控制后，入院第4天停用丙戊酸钠针，序贯丙戊酸钠片0.4 g每天2次联合左乙拉西坦片0.5 g每天2次维持治疗。动态脑电图示重度异常，未见明显棘慢波。

患者入院前急诊血常规示白细胞计数11.9× 109/L，中性粒细胞百分比43.9%，超敏C反应蛋白16 mg/L，胸部CT示右肺中叶少许炎性改变，诊断为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP），入院后予头孢曲松2.0 g每天1次静滴抗感染。治疗期间患者体温最高38.4 ℃，白细胞计数、中性粒细胞百分比、超敏C反应蛋白均呈升高趋势，肺部CT示两肺感染伴两侧胸膜增厚，提示抗感染效果不佳。痰培养结果示正常菌生长，呼吸科会诊建议更换为亚胺培南西司他丁钠针。考虑亚胺培南较美罗培南神经系统不良反应发生率更高，于入院第6天给予美罗培南1 g每8 h 1次静滴抗感染。

入院后患者反复左手及上肢轻微抽搐，癫痫控制不理想，于第4、第5天监测丙戊酸钠血药浓度，分别为46.92 μg/mL、22.35 μg/mL，此时丙戊酸钠血药浓度降低考虑与丙戊酸钠针序贯至片剂相关，调整丙戊酸钠片剂量至0.4 g每天3次，第8、第12天监测血药浓度分别为＜2 μg/mL、2.85 μg/mL，示丙戊酸钠血药浓度持续性降低，考虑更换抗癫痫方案。根据抗癫痫指南停用药原则，药师建议，加用奥卡西平，同时丙戊酸钠逐渐减量至停药。医师采纳，于入院第9天加用奥卡西平片，同时逐渐减少戊酸钠片使用频次（每天3次-每天2次-每天1次），入院第15天停用丙戊酸钠，患者癫痫症状控制理想。

2　讨论

2.1抗感染治疗方案分析 根据《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[1]，该患者入院时白细胞计数11.9×109/L，胸部CT示右肺炎变，诊断为CAP。结合患者自身情况，免疫功能正常，无长期住院史，无长期使用抗菌药物、糖皮质激素治疗史等，考虑患者存在铜绿假单胞菌感染的可能性较低。《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》指出，需住院治疗的CAP患者常见病原体有肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等，初始经验性治疗的抗菌药物可选择头孢曲松联合大环内酯类静脉注射。大环内酯类抗生素可在细菌菌膜上形成孔穴，与β-内酰胺类抗生素联用有利于后者通过孔穴进入菌膜内层，达到杀灭菌膜内部细菌的作用，具有互补、协同功效[2]，且大环内酯类可覆盖嗜肺军团菌和支原体，二者联用可有效控制感染，减少耐药菌产生。本例患者初始仅使用头孢曲松欠合理，头孢曲松使用第2天，白细胞计数10.6×109/L，中性粒细胞百分比79%，超敏C反应蛋白20 mg/L；使用第5天，白细胞计数14.9×109/L，中性粒细胞百分比86.8%，超敏C反应蛋白37.4 mg/L，其炎症指标明显上升，提示感染控制不佳。结合患者免疫功能正常，无长期使用抗菌药物治疗史，痰培养结果阴性等因素，头孢曲松治疗效果不佳，考虑可能存在混合细菌感染。呼吸科会诊建议改用亚胺培南西司他丁钠针。

根据《国家抗微生物治疗指南》，非ICU的CAP住院患者可使用厄他培南联合静脉注射大环内酯类。碳青霉烯类抗生素通过干扰γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，引起神经毒性，导致癫痫发生[3]。美罗培南由于C2位代以碱性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷侧链，减轻了中枢神经毒性，且与GABA亲和力较亚胺培南低，故癫痫等神经毒性发生率低于亚胺培南[4]。碳青霉烯类药物中亚胺培南与癫痫的相关性较美罗培南、厄他培南高，美罗培南较厄他培南低。因此，临床医师调整抗感染治疗方案为美罗培南针，治疗10 d后患者临床症状好转，炎症指标下降，提示抗感染效果佳。

2.2药物相互作用 根据患者癫痫发作时的临床表现，考虑全面性发作。丙戊酸钠、左乙拉西坦是广谱抗癫痫药，对部分性发作和全面性发作均有效，可用于各种类型的全面性发作的单药治疗。卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠可用于全面性强直阵挛发作的单药治疗。抗癫痫药多药联合治疗应选择不同作用机制的药物，避免有相同的不良反应或复杂的相互作用和肝酶诱导的药物合用[5]。左乙拉西坦抗癫痫的作用机制是通过选择性增强GABAA介导的作用和钙通道阻滞剂作用，其不良反应有头痛、困倦、易激惹、感染、类流感综合征；丙戊酸钠的作用机制是通过增加脑内或突触的GABA水平和钙通道阻滞剂作用，其不良反应有恶心、呕吐、困倦、体质量增加、肝毒性等。本例患者使用左乙拉西坦联合丙戊酸钠抗癫痫选药合理。患者入院后反复左手及上肢轻微抽搐，提示癫痫控制不佳，第8、第12天监测丙戊酸钠血药浓度均＜3 μg/mL，较之前明显下降，药师考虑为美罗培南与丙戊酸钠相互作用所致。

美罗培南可引起丙戊酸钠血药浓度明显降低，其可能的机制为碳青霉烯类抗菌药物可以杀灭肠道产酶细菌，减缓丙戊酸的肝肠循环；增加肝内葡萄糖醛酰转移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖苷酸化；直接抑制丙戊酸在肠道的吸收；改变丙戊酸血浆蛋白结合率，增加丙戊酸在红细胞内分布；抑制红细胞向血浆泵出丙戊酸从而降低血浆内丙戊酸浓度[6]。2种药物的相互作用不能通过改变丙戊酸钠的剂量而缓解，从而抗癫痫效果不佳[7]。入院第9天，药师建议将丙戊酸钠更换成奥卡西平，联合左乙拉西坦控制癫痫。奥卡西平抗癫痫的作用机制是电压依赖性的钠通道阻滞剂，其不良反应有疲劳、困倦、复视、头晕、共济失调、恶心、低钠血症。左乙拉西坦与奥卡西平为新型抗癫痫药，二者作用机制和不良反应均不同，且无肝酶诱导的特点，二者可以联用抗癫痫。调整抗癫痫方案后，患者左手及上肢抽搐减轻至无抽搐，癫痫症状控制理想。

本例患者为癫痫持续状态合并CAP，在选择抗感染治疗方案时需要注意选用的抗菌药物对癫痫病情及抗癫痫治疗方案产生尽量少的不良影响。碳青霉烯类抗生素可致丙戊酸钠血药浓度迅速且大幅度下降。临床上应加强丙戊酸钠血药浓度的监测，且停止二者合用是最佳选择。在碳青霉烯类抗生素无可替代的情况下，可考虑换用其他相互作用较小的抗癫痫药物，如奥卡西平、左乙拉西坦等。无论何种处理方法，都需密切观察治疗中患者的各种反应来确保治疗的安全性和有效性。

[1] 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J]. 中国实用乡村医生杂志, 2013, 20(2): 11-15.

[2] 麦毅忠, 王小群, 林小华, 等. 循证药学-β内酰胺类与大环内酯内抗生素联合应用的合理性[J]. 数理医药学杂志, 2014, 27(1): 88-89.

[3] 马莉莉, 张健. 碳青霉烯类抗生素的神经毒性[J]. 药物不良反应杂志, 2010, 12(3): 178-182.

[4] 杨梅, 卜一珊, 李长秀, 等. 碳青霉烯类抗菌药物致老年机械通气患者癫痫发作2例[J]. 中国药物警戒, 2015, 12 (3): 188-189.

[5] 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南·癫痫病学分册[M]. 北京:人民卫生出版社, 2015: 1-159.

[6] 邱志宏, 白万军, 崔伟曦, 等. 美罗培南对癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响分析及药学监护[J]. 中国药物应用与监测, 2015, 12(3): 155-156.

[7] 黄秀华. 注射用美罗培南与丙戊酸钠的药物相互作用分析[J]. 中国医药指南, 2012, 10(25): 426-427.

（本文编辑：吴昔昔）

R453.2

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.016

2016-06-16

管咪咪（1988-），女，浙江台州人，药剂师，硕士。

楼永海，主任药师，Email：louyh@enzemed.com。