苄星青霉素致迟发性过敏反应1例

冼俊芳

（暨南大学附属第一医院 感染控制科，广东 广州 510630）

苄星青霉素致迟发性过敏反应1例

冼俊芳

（暨南大学附属第一医院 感染控制科，广东 广州 510630）

青霉素；迟发性过敏反应；病例报告

青霉素过敏类型包括速发性过敏反应与迟发性过敏反应。速发性过敏反应即在数分钟至1 h内发生呼吸困难、瘙痒、休克等变态反应，属于IgE介导的超敏反应；迟发性过敏反应是在用药后1 h或数天之后发生的变态反应，最长可见连续用药1个月后出现过敏表现[1]，其发病机制被认为与T细胞参与免疫反应有关。迟发性过敏反应具有不可预测性，导致青霉素迟发性过敏反应误诊率高，甚至错失抢救时机。本案例为苄星青霉素治疗期间出现的迟发性变态反应，且治疗前皮试均阴性。

1　临床资料

患者，女，45岁，因隐性梅毒在我院行驱梅治疗，拟定予240万U苄星青霉素G肌内注射（左右臀部各半），每周1次，共3周的方案驱梅。2015年10月18日护士按标准规范流程执行皮试（青霉素G钠160万U予0.9%氯化钠溶液稀释10倍后在前臂皮内注射0.1 mL），观察20 min后皮试部位未见红肿硬结等，予苄星青霉素肌注。肌注后1周，患者均无不适。第2次治疗时，用同样方法皮试结果阴性，但肌注苄星青霉素后2 min，患者突发出现头晕、呼吸困难、胸闷。查体：血压为76/41 mmHg，心率为64次/min，血氧饱和度为77%。神清，面色苍白，四肢发冷，全身皮肤未见皮疹。立即给予地塞米松、肾上腺素、右旋糖酐、吸氧等抢救治疗，症状稍缓解，约半小时后患者呼吸困难等症状完全消失，生命体征恢复正常。经医师查证后诊断为“过敏性休克”。

2　讨论

2.1迟发性过敏性休克的机制 研究[2]表明，T细胞可通过分泌多种细胞因子引起过敏反应，且其过敏反应表现呈多样性：T细胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13可调节IgE产生而参与速发性过敏反应，T细胞分泌的IFN-y参与迟发性变态反应。由此解释，迟发性过敏反应即可表现为程度较轻的瘙痒、皮疹等过敏症状，又可能表现为类似速发性过敏反应的急性呼吸困难、休克甚至死亡。也有研究认为，根据抗体分泌的规律，迟发性过敏反应与早期产生抗体少或机体尚未致敏有关。随着连续用药，抗体数量逐渐累积至产生大量抗体，并随着特异记忆细胞产生，致敏过程的速度被加快，最终机体迅速致敏，当继续使用青霉素时则可发生过敏反应。笔者猜测，苄星青霉素作为青霉素G长效制剂，是通过肌肉注射部位向血循环中缓慢释放青霉素而发挥作用，约24 h达到血药浓度高峰，且体内存在时间长，单次肌注120万U，10 d内血药浓度可保持在0.02 μg/mL以上，3周可保持在0.003 μg/mL以上[3]。因此注射苄星青霉素，相当于连续使用青霉素，机体内产生的抗体不断蓄积，最终引起迟发性过敏反应[3]，且该患者休克程度较速发性过敏性休克程度轻，考虑是1例罕见的以过敏性休克为主要表现的青霉素迟发性变态反应。然而该观点还亟待更多临床研究支持。

2.2青霉素过敏的预测试验流程需标准规范化临床中常用的预测青霉素过敏手段包括特异性IgE测定、皮肤敏感试验（针刺试验、斑贴试验、皮内注射）等，对速发性过敏反应有判断价值，但对判断迟发性过敏反应意义不大，且目前各医院的实际操作流程及皮试液选择都不同，水平和质量参差不齐，体现我国的青霉素用药管理流程缺乏标准化和严谨性。在国外，并非所有患者在使用青霉素之前都需要皮试，因皮试均存在概率不低的假阴性和假阳性。明确是过敏高风险的患者，先予特异性IgE测定初步筛查，该方法是检测速发性过敏反应最普遍的方法，若结果为阴性，则予针刺试验及斑贴试验，若结果阴性，再予皮内注射，并同时使用稀释液（0.9%氯化钠溶液）设阴性对照与组胺溶液设阳性对照，抢救用品时刻准备[4]。在国内，一方面因紧张的医疗环境，几乎所有患者都需要皮试，另一方面因紧缺的医疗资源，绝大多数医务人员仅采取皮内注射方法简单预测青霉素过敏，且过于相信皮试结果，问题十分严峻。

皮试液的选择差异：欧洲广泛应用的皮试盒（PenKIT）及美国的Pre-Pen试剂盒成分均为主要抗原决定簇（PPL），即在青霉素类的内酰胺环水解时，与组织蛋白等结合形成的青霉噻唑酰-多聚赖氨酸结合物，占95%；其他一些共轭键如青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐、D-青霉胺等称为次要抗原决定簇（MDM），占5%。上述皮试液较青霉素G有着更好的敏感性与安全性。而我国的皮试液多数是青霉素G，预测价值偏低。

对诊断迟发性过敏反应推荐的方法有[5]：延长观察时间的皮内注射和斑贴试验、药物激发试验、淋巴细胞转化试验（LAT）、检测特异性抗体分泌细胞和细胞因子分泌细胞的固相酶联免疫斑点技术（ELISPOT）。尤其是LAT与ELISPOT对迟发性过敏反应诊断意义高，具有接近100%特异性，敏感性比皮肤试验高。但因技术含量高、耗费大，目前仅限于实验研究。药物激发试验，是公认为预测青霉素过敏的“金标准”[4]，对速发性和迟发性过敏反应都有明确的诊断价值。因此，当患者病情需首选青霉素治疗，既往又有相关过敏史或遗传背景，其余预测检测手段均阴性时，可采用药物激发试验。

2.3青霉素过敏患者的管理事项 ①嘱咐患者今后避免使用青霉素。以往认为青霉素与头孢菌素药物具有相同结构环，可引起交叉过敏，然而有循证医学表明，青霉素过敏患者在使用1代头孢菌素药物不良反应发生率较高，需避免，而2代以上的头孢菌素药物的交叉过敏率极低，可忽略[6]。②研究发现25%的患者不能回想起发生药物过敏的具体年份，82.2%的患者不能说出引起过敏的青霉素名称，以致患者不小心再次使用过敏药物或就诊医师开出曾经过敏的药物的处方[7]，因此，首诊医师应在病历上详尽说明过敏时间、药物剂量、名称、皮试情况、过敏症状等，为下一个诊治医师提供参考。③对于特殊病例，如孕妇、梅毒、敏感链球菌感染性的风湿性心内膜病、钩端螺旋体病等，天然青霉素仍是首选药物，具有低毒和高效的优势，因此，有青霉素过敏而又需要长期使用青霉素治疗的患者，还可以在临床医师专业指导下进行脱敏治疗，因为随时间推移，对青霉素的过敏性可逐渐消退。

尽管我国的青霉素过敏反应的管理流程在短时间内未能达成统一的标准规范，但临床医师可通过重视抢救环节来减少事故发生的风险。在青霉素皮试及治疗过程中应时刻准备好抢救药品，对患者进行相关健康教育及风险分析，使其一旦发生过敏反应能及时告知医护人员。对于院外患者，还可随身携带抢救药物以防止迟发性过敏反应的发生。

[1] 赵大贵, 刘克强. 12例青霉素迟发型过敏性反应的分析[J]. 泸州医学院学报, 2003, 26(6): 535-536.

[2] PADOVAN E, BAUER T, TONGIO M M, et al. Penicilloyl peptides are recognized as T cell antigenic determinants in penicillin allergy[J]. Eur J Immunol, 1997, 27(6): 1303-1307.

[3] 卡卓恩. 基础与临床药理学[M]. 张殿增, 译. 北京: 世界图书出版公司, 2000: 791-800.

[4] TORRES M J, BLANCA M, FERNANDEZ J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics [J]. Allergy, 2003, 58(10): 961-972.

[5] ROMANO A, TORRES M J, CASTELLS M, et al. Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3 Suppl): S67-73.

[6] PICHICHERO M E, CASEY J R. Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a meta-analysis[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007, 136(3): 340-347.

[7] BORCH J E, ANDERSEN K E, BINDSLEV-JENSEN C. The prevalence of suspected and challenge-verifi ed penicillin allergy in a university hospital population[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2006, 98(4): 357-362.

（本文编辑：赵翠翠）

R45

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.018

2016-02-22

冼俊芳（1991-），女，广东广州人，硕士生。