LncRNA与糖尿病血管并发症

张蝶，王丽宏，车慧，傅雪莲，梁梅花

(哈尔滨医科大学附属第二医院 内分泌二病房，黑龙江 哈尔滨　150086)



LncRNA与糖尿病血管并发症

张蝶，王丽宏，车慧，傅雪莲，梁梅花

(哈尔滨医科大学附属第二医院 内分泌二病房，黑龙江 哈尔滨150086)

[摘要]LncRNA(large intergenic non- coding RNA)是一类转录本长度超过200个核苷酸的功能性RNA分子，它们参与生物体的表观遗传学调控、转录及转录后的修饰。糖尿病慢性并发症涉及多个组织器官，包括血管并发症和非血管并发症两大类，其中的血管并发症是导致糖尿病人死亡或伤残的主要原因，由于一些LncRNA与血管内皮细胞病理性增殖及脂代谢有明显的相关性，在本文中作者通过总结分析得出一些LncRNA在糖尿病血管并发症中可能也会发生相应变化的结论。

[关键词]糖尿病血管并发症; 生长因子; 脂代谢异常; LncRNA； 文献综述

由于糖尿病血管并发症是糖尿病患者致死及致残的主要原因，而其病变与生长因子相关的血管内皮细胞病理性增殖及脂代谢异常具有明显的相关性，在本文中作者通过讨论与血管内皮细胞病理性增殖及脂代谢相关的LncRNA在病变中表达的变化，揭示这些LncRNA与糖尿病血管并发症之间的关系。

1糖尿病与糖尿病并发症

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续性的高血糖与长期代谢紊乱等会导致全身的组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍以致衰竭。随着近年来糖尿病患病人数的逐年上升，糖尿病已经成为第三大慢性疾病，严重威胁人类的健康。糖尿病的慢性血管并发症主要有大血管病变(心脏病、高血压、脑血管意外及下肢血管病变)、微血管病变(糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病)和神经病变等。我国有临床统计[1]数据显示，糖尿病住院患者489例中约30%患者有3种以上并发症，住院费用随并发症增多而增加，所以说糖尿病并发症是造成糖尿病患者经济负担的主要原因。有研究[2]对我国糖尿病住院患者死亡原因进行统计分析，表明糖尿病患者的死亡原因与糖尿病的并发症及伴发症直接相关，其中心脑大血管病变占死亡原因比例为40.75%，微血管病变所占比例为12.96%。

1.1糖尿病血管病变的病理基础

糖尿病血管病变的基本病理基础为动脉粥样硬化及微血管基底膜增厚、糖原沉积、脂肪样和透明样变性。对于在高糖环境中糖尿病血管并发症的成因目前有4种理论途径解释：(1) 糖基化终末产物(AGE)增多；(2) 增加葡萄糖山梨醇途径的代谢；(3) 促进二酰基甘油的合成，活化蛋白激酶C(PKC)；(4) 激活了己糖胺途径产生果糖- 6- 磷酸作为反应底物。其中1、2、4这3种途径的激活都会引起生长因子的产生增多。

1.2糖尿病血管并发症的主要成因

胰岛素样生长因子1(IGF- 1)通过促血管平滑肌细胞(VSMC)增殖而对糖尿病血管病变起到十分重要的作用，可能机制为IGF- 1作为促进VSMC增殖的细胞因子刺激VSMC的增殖从G1期进入S期。在2型糖尿病患者中，胰岛素抵抗对脂肪分解的抑制作用减弱，是游离脂肪酸(FFA)生成增多、导致三酰甘油生成增多的重要原因。曹雪霞等[3]通过对北京宣武医院内分泌科2001年5月至2002年1月期间住院明确诊断的200例2型糖尿病患者进行采血研究分析得出，HbA1C水平与TG、TC和LDL 的水平成正相关升高， 差异有统计学意义(P< 0.05)。当HDL 呈下降趋势， 与HbAlc≤7% 时比较， 差异亦有统计学意义。而脂代谢异常尤其是FFA及LDL的增多与动脉粥样硬化的关系密不可分，并且近年来多数学者支持“内皮损伤反应学说”，FFA与血管的炎症反应和氧化应激关系密切，LDL透过内皮细胞进入内皮间隙进一步氧化成为OX- LDL导致VSMC迁入内膜，吞噬脂质然后形成肌源性泡沫细胞，进而增生迁移形成纤维帽，后来纤维板块崩解等形成糜粥样坏死物，形成粥样斑块。因为高糖环境中患者血清生长因子及血脂明显增高，这两者又是导致动脉粥样硬化的重要因素，IGF- I与FFA、LDL在糖尿病患者血清中水平明显升高，对于糖尿病血管并发症的形成有促进作用。

2LncRNA

RNA不仅是蛋白质与DNA之间信息交流的信使，转录的本质是将真核生物基因组的全部信息生成无数种非编码蛋白的RNA，表现出复杂的表达和调节的重叠模型[4]。基因组的转录数量是非常庞大的，但是在人类全部基因组中只有5%~10%的序列稳定转录为信使RNA和非编码RNA[5]，而其中非编码RNA占据了绝大多数，此前由于缺乏功能性的证据，非编码RNA曾一度被认为是“转录中的噪音”[6]。随着近几年的研究进展，非编码RNA在基因组表达中的重要作用越来越多地被人们所发现。基因间LncRNA是指相对于mircoRNA而言由蛋白编码基因间的非编码序列转录且转录本长度超过200个核苷酸的功能性RNA分子。时至今日，在哺乳动物基因组中已发现3 500多种lncRNAs，它们通过调控基因的表达进而参与机体的生理调节等过程。目前将LncRNA分为5大类[4]，分别为反义长链非编码RNA、内含子非编码RNA、基因间的长链非编码RNA、启动子相关LncRNA、非翻译区相关lncRNA。已发现LncRNA与许多肿瘤的发生关系密切，例如肺癌[7]、胃癌[8]等，此外LncRNA与免疫系统疾病的发生有着明显的相关性[9]，并且在与胰岛细胞的损伤及糖尿病的发生中，多种LncRNA的表达发生着复杂的变化[10- 11]。

3与糖尿病血管并发症相关的LncRNA

由于糖尿病血管并发症与生长因子相关的血管内皮细胞病理性增殖及脂代谢异常具有密切的联系，我们通过讨论分析得出与生长因子表达异常及脂代谢异常相关的LncRNA与糖尿病血管并发症之间也存在着密切的关系。

3.1生长因子相关的LncRNA与糖尿病血管并发症

IGF- 1是一种肽类激素，其基因位于第12号染色体上，是一种结构和功能与胰岛素类似的肽类神经营养因子，通过与IGF- 1受体结合起到调节细胞和组织生长、促进骨骼生长、参与创伤愈合过程、促进肝细胞分化成熟等的生物活性。IGF- 2有促进细胞分化、增殖、胚胎的生长发育以及肿瘤细胞增殖的作用，而IGF- 2主要与IGF- 1R、IGF- 2R、胰岛素受体结合。有研究[12]表明IGF对于促进VSMC增殖具有重要的作用，并且在2004年有人提出IGF1在视网膜中过表达导致了视网膜发生了类似于糖尿病视网膜病变的病理变化。IGF- 1R在LncRNA上的基因印记为IRAIN[13]，目前有研究表明在糖尿病视网膜病变中IGF- 1表达明显升高[14]并且IGF- 2在糖尿病患者玻璃体中比IGF- 1高10~30倍[15]，而在肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢及糖尿病视网膜病变中IGF- 2均明显升高[16]。由于IGF- 2与肥胖及巨大胎儿都有着十分密切的关系，而在2型糖尿病中，肥胖与脂代谢异常是胰岛素抵抗发生的重要因素，那么IGF- 2的过表达对机体发生胰岛素抵抗存在着促进作用。因为IGF- 1和IGF- 2均与VSMC增殖关系密切，并且都能通过IGF- 1R作用于相应的靶器官，因此在VSMC增殖异常的糖尿病血管病变中，IRAIN的表达应该受到影响而发生改变。Monnier等[17]研究表明H19- lncRNA甲基化CpG结合蛋白1(methyl- CpG- binding domainprotein 1，MBD1)通过与组蛋白赖氨酸甲基化转移酶相互作用抑制IGF- 2、Slc38a4 (solute carrierfamily 38 member 4)和Peg1 (paternally expressed gene 1)的区域甲基化，从而导致了IGF2、sic38a4、peg1表达下调， 那么，在糖尿病中与IGF2密切相关的VSMC异常增殖的糖尿病血管并发症中，H19- LncRNA- MBD1表达量将受到影响而发生相应变化。

除此之外，研究发现metastasis- associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1)是一种在VSMC中表达的LncRNA，能够抑制血管内皮细胞增殖，并且减少新生儿视网膜血管化，那么在VSMC增殖异常的糖尿病血管病变中，MALAT1的表达量很可能会明显降低。

3.2脂代谢异常相关的LncRNA与糖尿病血管并发症

田磊等[18]通过对前人的研究进行总结得出位于染色体9P21.3靠近INK4/ARF(CDKN2a/b)位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与动脉粥样硬化、腹主动脉瘤和冠心病的发生、发展相关。并有研究显示位于此位点的ANRIL为与动脉粥样硬化密切相关的LncRNA[19]，并且，有数据[20]表明ANRIL与心肌梗死及家族性高胆固醇血症有着明显相关性。因为糖尿病血管病变与血管粥样硬化关系密切，所以，我们可提出在糖尿病大血管病变如心脑血管及下肢血管病变中，ANRIL的表达量也会发生相应的变化。在与脂代谢有关的LncRNA中，目前发现SRA(类固醇受体激动剂)有重要作用，在SRA- /- 的小鼠中胰岛素敏感性增强，并且在脂肪组织中表达量上调[21]。此外，有研究证实linc- DMRT2 和linc- TP53I13(调节脂肪的脂多糖RNA中的两种)在肥胖人群的脂肪细胞中表达受到抑制[22]，因为血管内皮病变与血脂异常密切相关，那么在慢性糖尿病血管并发症中，与脂代谢相关的LncRNA，如SRA、linc- DMRT2 和 linc- TP53I13，能否作为预测诱发血管炎症及进一步导致血管病变的LncRNA，需要我们继续探索研究。

4结论

糖尿病并发症造成糖尿病病人及社会经济负担加重，严重影响糖尿病人生活质量，尤其是心脑血管并发症是造成糖尿病人死亡的主要原因，下肢大血管严重病变会导致糖尿病足，甚至造成截肢，此外，以微血管病变为主的视网膜病会导致患者眼底出血、视网膜脱落以致失明，糖尿病肾病最终会导致肾功能衰竭严重威胁糖尿病人的健康以致危及生命，所以说，治疗糖尿病并发症，尤其是血管并发症是提高糖尿病人生活质量、降低患者及家庭甚至社会经济负担、降低患病死亡率的重要方法。找到治疗靶点是关键，通过查找相关的文献资料，我们总结出糖尿病血管病变与血管粥样硬化有着共同的病理基础，其与VSMC异常增殖及脂代谢异常关系密切，IRAIN、H19- LncRNA- MBD1、MALAT1是与VSMC异常增殖相关的LncRNA，而ANRIL、SRA、Linc- DMRT2、Linc- TP53I13是与脂代谢相关的LncRNA，由此我们得出这些LncRNA与糖尿病血管并发症有不同程度的相关性，并在糖尿病血管并发症患者与正常人群中具有有意义差异表达的结论。

5展望

目前关于糖尿病与LncRNA关系之间的研究还很欠缺，具体哪些LncRNA与糖尿病并发症相关还需要继续研究探索，其中的确切机制目前仍不清楚，目前发现的LncRNA，例如IRAIN、H19- LncRNA- MBD1、MALAT1、ANRIL、SRA、Linc- DMRT2、Linc- TP53I13表达量的异常与糖尿病血管并发症的确切关系仍需要实验数据的验证，研究与糖尿病血管并发症相关的LncRNA是为寻找糖尿病血管并发症新的治疗靶点，从而用于指导临床治疗。所以通过对糖尿病血管并发症相关的LncRNA进行研究，我们期望能够发现更多的造福糖尿病患者的治疗方向。

[参考文献]

[1] 贺明娟，余学峰，刘喆隆.糖尿病并发症对患者住院费用的影响[J].中国糖尿病杂志，2014，22(5):452- 454．

[2] 杨超.糖尿病死亡病例54例死亡原因分析[J].糖尿病新世界，2014(22):81- 82．

[3] 曹雪霞，王立.2型糖尿病患者血糖对血脂的影响及相关性分析[J].首都医科大学学报，2006，27(1)：90- 91.

[4] PONTING C P，OLIVER P L，REIK W.Evolution and functions of long noncoding- RNAs[J].Cell，2009，136(4):629- 641．

[5] MERCER T R，DIGER M E，MATTICK J S.Long non- coding RNAs:insights into functions.Nature review[J].Genetic，2009，10(3):155- 159.

[6] PONJAVIC J，PONTING C P，LUNTER G.Functionality or transcriptional noise？ Evidencefor selection within long noncoding RNAs[J].Genome Research，2007，17:556- 565．

[7] ROTH A，DIEDERICHS S.Long Noncoding- RNAs in Lung Cancer[J].Curr Top Microbiol Immunol，2015.[Epub ahead of print]

[8] SAITO T，KURASHIGE J J，NAMBARA S，etal.A long non- coding RNA activated by transforming growth factor- βis an independent prognostic marker of gastric cancer[J].Ann surg Oncol，2014，7(10):1- 8.

[9] WU G C，PAN H F，LENG R X，etal.Emerging role of long noncoding RNAs in autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2015，14(9):798- 805.

[10] KAMESWARAN V，KAESTNER K H.The Missing lnc(RNA) between the pancreaticβ- cell and diabetes[J].Front Genet，2014，5:200.

[11] ESGUERRA J L S，ELIASSON L.Functional implications of long non- coding RNAs in the pancreatic islets of Langerhans[J].Front Genet，2014，5:209.

[12] BACH L A.Endothelial cells and the IGF system[J].J Mol Endocrinol，2015，54(1):1- 13．

[13] SUN J，LI W，SUN Y P.A novel antisense long noncoding RNA within theIGF1R gene locus is imprinted in hematopoietic Malignancies[J].Nucleic Acids，2014，42(15):9588- 9601．

[14] 武银铃，叶小珍，卢斌.2型糖尿病患者视网膜病变与血清胰岛素样生长因子- 1的相关性研究[J].医学研究生学报，2014，27(2):163- 165．

[15] CUIDRY C，FEIST R，MORRIS R，et al.Hardwick.Changes in IGF activities in human diabetic vitreous[J].Diabetes，2004，53:2428- 2435．

[16] LIVINGSTONE C，BORAI A.Insulin- like growth factor- Ⅱ:its role in metabolic andendocrine disease[J].Clin Endocrinol，2014，80(6):773- 781．

[17] MONNIERA P，MARTINETA B C，PONTISC J，et al.H19 lncRNA controls gene expression of the Imprinted Gene Network by recruiting MBD1[J].PNAS，2013，110(15):20693- 20698．

[18] 田磊，曹嘉沫，王长谦.长链非编码RNA与冠状动脉粥样硬化性心脏病[J].国际心血管病杂志，2014，41(4):230- 232．

[19] PASMANT E，SABBAGH A，VIDAUD M，et al.ANRILa longnoncoding RNAis an unexpected major hotspur in GWAS

[J].FASEB J，2011，25:444- 448．

[20] AHMED W，ALI I S，RIAZ M，et al.Association of ANRIL polymorphism (rs1333049:C>G) with myocardial infarctionand its pharmacogenomic role in hypercholesterolemia[J].Gene，2013，515(2):416- 420．

[21] LIU S，SHENG L，MIAO H，et al.SRA gene knockout protects against diet- induced obesity and improves glucose tolerance[J].J Biol Chem，2014，289(19):13000- 13009.

[22] LIU Y C，FERGUSON J F，CHEN Y X，et al.Tissue- specific RNA- Seq in human evoked inflammationidentifies blood and adipose LincRNA signatures of cardiometabolic diseases[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，4(34):902- 912．

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.035

[中图分类号]R587.2

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)01- 0151- 04

[通信作者]王丽宏E- mail:nd6688@163.com

[作者简介]张蝶(1988-),女,河北沧州人,在读硕士研究生。E- mail:1442361278@qq.com

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81200593)

[收稿日期]2015- 06- 09[修回日期] 2015- 11- 17

[引文格式] 张蝶,王丽宏,车慧,等.LncRNA与糖尿病血管并发症[J].东南大学学报:医学版,2016,35(1)：151- 154.

·综述·