一个遗传性长QT综合征初步家系分析及治疗随访

阮发晖，邓节喜，吴轲，吴少英

(中国人民解放军第175医院厦门大学附属东南医院心血管内科，福建 漳州 363000)

一个遗传性长QT综合征初步家系分析及治疗随访

阮发晖，邓节喜，吴轲，吴少英

(中国人民解放军第175医院厦门大学附属东南医院心血管内科，福建 漳州 363000)

目的 对临床中发现的一个长QT综合征家系进行初步分析并对治疗效果进行随访。方法 收集该家系所有成员的临床资料，绘制家系图谱，并对治疗结果进行长期随访。结果 该家系成员有四名符合长QT综合征诊断标准，对两名有猝死发作史患者行永久起搏器+美托洛尔缓释片治疗，对一名无症状患者予美托洛尔缓释片治疗，效果明确。结论 该家系符合目前报导的长QT综合征家系遗传特点；美托洛尔缓释片及起搏器治疗长QT综合征效果较明确。

长QT综合征；猝死；家系；治疗；随访

遗传性长QT综合征(congenital long QT syndrome，cLQTS)是一种以心肌细胞复极延长为特征的遗传性心脏病，其心电图上表现为QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速(torsade-de-Pointes，TdP)，临床上表现为反复发作性晕厥，癲痫样发作，甚至猝死[1]。笔者于2007年收治一例频繁癫痫样发作的家族性LQTS患者，并做了家系调查及8年随访，现报道如下：

1 临床资料

患者女，33岁，因“发作性意识不清，四肢抽搐10年”于2007年4月入院。症状多于夜间熟睡时发作，偶有小便失禁，每次持续时间为数10 s至数分钟不等，醒后诉头晕、胸闷伴大汗。因“脑电图轻度异常”长期按“癫痫”予苯妥因钠、卡马地平及丙戊酸钠等治疗，症状仍反复发生，但自觉有好转。近期因体检心电图提示窦性心动过缓，动态心电图显示夜间最慢窦性心率为33次/min而就诊我院，追问家族史，其母亲在患者小时候猝死，死因不详，其大姐也有反复“癫痫”发作史，不排除心源性晕厥可能而收入院，其家族无耳聋史。体格检查除心率偏慢(55次/min)外无其他阳性体征，心电图示窦性心动过缓，QT间期延长(QTc 550 ms)，三大常规、血生化、电解质、胸片、心脏彩超未见异常。因有长期口服苯妥英钠等药物，尚不能排除是继发性LQTS，予停抗癫痫药观察，停药两周后(起搏器植入前)心电图仍提示窦性心动过缓，QT间期延长(见图1)。入院次日凌晨睡眠中再发抽搐、意识不清，心电监护记录到大约2 min的TdP、心室颤动及20+s的心脏停搏，经心肺复苏后恢复窦性心律，并逐渐清醒，醒后无后遗症，自诉与之前发作相似。此后多次复查心电图仍提示QT间期延长，并曾出现交界性心律、两次TdP及室颤和心脏停搏，按Schwartz评分标准为8.5分，因其心动过缓未予β受体阻滞剂治疗。患者因经济原因未行植入式心脏除颤器(ICD)治疗，于同年5月(入院后15 d)行单腔起搏器植入术(美敦力Sigma SS103)，术后予美托洛尔缓释片47.5 mg/d，观察1周未再发晕厥出院。出院后至今仍未再发晕厥，术后1个月、3个月起搏器随访提示多次心室高频事件，心室率160～220次/min，持续时间2～5 s不等，予逐步加大美托洛尔缓释片用量为95 mg/d及142.5 mg/d，半年及以后随访均未提示心室高频事件。

图1 先证者心电图（停用抗癫痫药两周后）

患者大姐也有十余年反复“癫痫”样发作病史，其症状多于夜间及受惊吓时发作，因其妹妹治疗后效果好而入院。入院后多次心电图也提示QT间期延长(最长QTc 580 ms)，并记录到一次Ⅲ度房室传导阻滞，也有症状再发，心电监护记录到尖端扭转性室速及室颤，Schwartz评分标准为9.5分，同样予行单腔起搏器植入术(美敦力Sigma SS103)及术后美托洛尔缓释片治疗。术后仍有阵发性心悸，起搏器随访提示心室高频事件，后加大美托洛尔缓释片至190 mg/d，症状缓解，起搏器随访无心室高频事件。

患者外甥女无临床症状，多次心电图提示QT间期延长(最长QTc 490 ms)，未行起搏器治疗，只予美托洛尔缓释片47.5 mg/d，随访至今无晕厥发作史。

2 家系调查

笔者对患者家族成员进行家系调查，调查依据临床症状及心电图，如有心电图异常，则查电解质及心脏彩超，问诊及心电图调查均每年一次(先证者起搏器随访时)，截止日期为2015年6月，见图2和表1。

图2 家系图谱注：□健康男性，○健康女性，女性死亡患者，■男性患者，●女性患者；箭头所指为先证者；Ⅰ～Ⅲ，世代；1～6为个体编号。以Schwartz评分＞4分诊断为LQTS标准。

表1 家系调查结果

3 讨论

遗传性长QT综合征是一种家族性疾病，多见于青年人，常由于发生TdP，甚至室颤而导致晕厥和猝死，人群患病率至少为1/2 500[2]。其诊断依靠心电图表现、临床表现和家族史，Schwartz风险评分是目前比较公认的评分标准。由于其临床表现多样性和诊断的复杂性，特别是临床医师对该疾病缺乏足够认识，目前仍存在较多漏诊、误诊现象，特别是被误诊为“癫痫”而给予抗癫痫治疗。本文所提到的先证者及其大姐，均符合2013版最新的关于遗传性心律失常综合征诊断与治疗的专家共识[3]关于cLQTS诊断标准，诊断明确，但长期被误诊误治。

现在已明确cLQTS是由编码离子通道基因突变所致的遗传性疾病，人们已先后发现13个基因与本病有关[4]，分别对应LQT1-13，其中，以LQT1、LQT2、LQT3最为常见，三者基因突变检出率占到所有LQTS基因突变的90%以上[5]。不同LQTS的基因型的心电图表现和临床特点各有不同[6]。LQT1心电图以T波宽大为特点，其患者运动后QTc明显延长，心脏事件常发生于运动或情绪激动时；LQT2的T波低平、双峰或T波切迹，心脏事件多发于休息或突如其来的噪声时；LQT3的T波尖锐，起始较晚，心脏事件多发于休息或睡眠时。本文报道LQTS家族心电图比较符合LQT2心电图特点，患者多在睡眠中发生事件，患者大姐在受惊吓时常有心悸，故推测其家族为LQT2可能性大，下一步拟行基因检测进一步明确。另外，没有明确基因学证据，也不能完全排除目前非LQTS的家族成员的诊断，因为根据Weitkamp等[7]研究结论，DR2对患者(尤其男性)具有保护效应，而DR7则增加LQT发病危险性，LQT可能受6号和11号染色体上HLA-DR基因的影响而产生性别差异，本文家系被临床诊断为LQTS的患者恰恰都是女性，家族男性是否有基因携带者尚末可知。

β受体阻滞剂和植入式心脏转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)是比较公认的治疗方法。对于心脏骤停幸存的LQTS患者植入ICD并长期使用β受体阻滞剂是2013版HRS/EHRS/APHRS专家共识的Ⅰ类推荐[3]。本文先证者有明确的室速室颤及心脏停搏，符合植入ICD指征。但是植入ICD因为费用昂贵等问题在中国受到很多限制，因此对于患者及其大姐，我们采用的治疗方案是较大剂量的β受体阻滞剂(美托洛尔缓释片)，并因为心率偏慢而植入永久性起搏器，而对于患者的外甥女，采用的方案是单纯使用美托洛尔预防，从7年来随访效果看，结果令人满意的，无临床症状再发且起搏器未记录到心室高频事件。如果有更多的临床证据研究资料，是否可以考虑对于此类患者在最大剂量β受体阻滞剂+永久性起搏治疗仍有晕厥再发时再考虑行ICD治疗。另外，关于β受体阻滞剂的种类和剂量问题目前的指南尚无明确推荐，尽管已有临床研究均认为β受体阻滞剂治疗cLQTS具有非等效性[8]，普萘洛尔可能比美托洛尔疗效更好。就本家系而言，我们当初选用美托洛尔缓释片是因为当时我院只有普萘洛尔、美托洛尔、美托洛尔缓释片三种药β受体阻滞剂，而美托洛尔缓释片是唯一长效的β受体阻滞剂，从随访至今情况看，效果很好，可能是个案，也可能与该家系的基因型有关。

[1]Ackerman MJ,Khositseth A,David J,et al.Congenital long QT syndrome in electrical diseases of the heart:genetics mechanisms,treatment,prevention [M].New York:Springer Publishing,2008: 462-482.

[2]Schwartz PJ,Stramba-Badiale M,Crotti L,et al.Prevalence of the congenitallong-QT syndrome[J].Circulation,2009,120(18): 1761-1767.

[3]Priori SG,WildeAA,Horie M,et al.HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes[J].Heart Rhythm,2013,10 (12):1389-1406.

[4]曹克将.遗传性心律失常新视野[M]//郭继鸿，胡大一.中国心律学.北京:人民卫生出版社,2014:530-533.

[5]Tester DJ,Will ML,Haqlund CM,et al.Effect of clinical phenotype on yield of long QT syndrome genetic testing[J].J Am Coll Cardiol, 2006,47(4):7642-7668.

[6]张金荣,林运.长QT综合征//郭继鸿.心律失常新进展[M].北京:中华医学电子音像出版社,2010:294-300.

[7]Weitkamp LR,Moss AJ,Lewis RA,et al.Analysis of HLA and disease susceptibility:chromosome 6 genes and sex in flounce long QT phenotype[J].Am J Hum Genet,1994,55(6):1230-1241.

[8]Chockalingam P,Crotti L,Girardengo G,et al.Not all beta-blockers are equal in the management of long QT syndrome types 1 and 2: higher recurrence of events under metoprolol[J].J Am Coll Cardiol, 2012,60(20):2092-2099.

Preliminary analysis of a family with congenital long QT syndrome and follow-up for treatment effect.

RUAN Fa-hui,DENG Jie-xi,WU Ke,WU Shao-ying.Department of Cardiology,the 175thHospital of Chinese People's Liberation Army(Dongnan Hospital Affiliated to Xiamen University),Zhangzhou 363000,Fujian,CHINA

Objective To preliminarily analyze a family with congenital long QT syndrome(CLQTS)and to follow up the treatment effect.Methods The clinical data of all family members was collected,and the family relationship map was drawn.The treatment results were followed up for a long time.Results The family had four members who meet the criteria for the diagnosis of long QT syndrome.Two patients with a history of sudden death were treated with permanent pacemaker combined with metoprolol sustained-release tablets,and another asymptomatic patient only received metoprolol sustained-release tablets,with significant effect.Conclusion The family is in line with the current report of the family genetic characteristics with congenital long QT syndrome.Using metoprolol sustained-release tablets and permanent pacemaker for long QT syndrome is relatively effective.

Long QT syndrome(LQTS);Sudden death;Family;Treatment;Follow-up

R596

A

1003—6350（2016）15—2488—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.026

2016-01-27)

阮发晖。E-mail：afarun@163.com