化疗所致恶心、呕吐的研究进展

刘桂霞　章新琼



化疗所致恶心、呕吐的研究进展

刘桂霞章新琼

化疗所致恶心、呕吐(CINV)即癌症化疗所致的恶心和呕吐，是癌症治疗中最常见、最可怕、最令患者痛苦的副作用[1-4]，发生率高达54%～96%[1]。在化疗所致恶心、呕吐调查中发现，临床医师往往高估呕吐的发生率而忽视(低估)恶心的发生，患者通常认为恶心的控制比止吐治疗更为重要，而医护人员则更加重视呕吐的控制而忽视恶心的治疗[3]，如果管理不当，近80%癌症化疗的患者会出现恶心和呕吐[5]。化疗所致恶心、呕吐可引起患者厌食、营养缺乏、代谢失调、精神状态改变、自我护理能力及生活质量降低，甚至导致过早停药及抗癌治疗的依从性下降[4，6，7]；而且，不恰当的呕吐控制，可能会导致后续化疗中预期性呕吐，而这种呕吐不易被止吐剂控制[8-9]。本文就CINV研究现状作进一步阐述。

1　CINV概述

1.1CINV影响因素[4，10]CINV的主要危险因素是化疗药物，包括化疗药物的种类、给药途径、剂量和治疗方案；患者相关的因素包括性别和年龄，如：女性CINV和其他化疗药物相关的不良事件的次数多于男性，老年患者比年轻患者副作用较少；其他如CINV史、妊娠呕吐、晕车、饮酒、肿瘤病史、焦虑、联合用药、水化不足等对CINV的发生也有着重要的影响。

1.2CINV的病理生理[11]恶心本质上是一种主观体验，确切的机制不清楚，可能与呕吐不完全一样。呕吐是完全客观的，诱发呕吐的神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺、组胺、P物质大量存在于迷走神经背侧、延髓、胃肠道。化疗药物进入胃肠道后易损伤胃肠道黏膜，引起胃肠黏膜肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，后者与迷走神经传入神经元上5-羟色胺受体结合并激活化学感受器触发区(CTZ)和呕吐中枢(VC)。当CTZ被激活，会促使更多的神经递质释放，反过来又刺激的VC。VC一旦被激活，通过传出神经调整呼吸和血管、腹肌、膈肌、食管运动及唾液腺的分泌，从而导致呕吐。P物质广泛分布于中枢和外周神经系统，包括肠道、孤束核(NTS)和最后区(延髓)，通过神经激肽-1(NK1)通路引发呕吐。不同神经递质在不同类型呕吐中作用不同。急性呕吐主要由5-HT介导，如顺铂化疗后8～12 h的CINV；延迟性CINV则是P物质起主要作用。

2　抗肿瘤药物的致吐风险分级及用药原则

2.1抗肿瘤药物按致吐风险分级根据化疗药的致吐频率和能力，化疗药被分为“强催吐药”(HEC)，“中催吐药”(MEC)以及低或弱催吐药[8，13]，或者分为高致吐风险药、中致吐风险药、低致吐风险药、极低致吐风险药。

2.2止吐联合用药基本原则根据可能引起恶心、呕吐的病理生理学过程及用于防治恶心、呕吐药物的作用机制，临床上对于止吐方案的选择多主张联合用药，是基于以下两个基本原则：一是联合用药止吐效果较单一用药效果好，二是化疗前有计划性地进行预防恶心、呕吐治疗、控制潜在迟发性恶心、呕吐的疗效优于其发生后给药。

2.3止吐方案

2.3.1高致吐风险药JSCO、NCCN、美国临床肿瘤学会(ASCO)、多国癌症支持治疗学会(MASCC)一致推荐联合使用NK1受体拮抗剂(阿瑞吡坦aprepitant)、5-HT3受体拮抗剂和类固醇(地塞米松)三联治疗方案[4，7，14]。

2.3.2中致吐风险药多数学者推荐使用地塞米松+5-HT3受体拮抗剂[4，8，13]，NK1受体拮抗剂只作为特定情况下的一种治疗选择。

2.3.3低/极低致吐风险药低致吐风险药化疗者可给予地塞米松；极低致吐风险药化疗前不必常规应用止吐药，但对既往化疗后呕吐控制不良者，可在化疗前个体化给予止吐药，如单次应用地塞米松、甲氧氯普胺或吩噻嗪。

3　CINV分类及处理

3.1CINV分类[15]根据恶心和呕吐发生的时间分为：急性CINV：发生于化疗第1个24 h内，主要是由于胃肠道内5-羟色胺受体激活而发生CINV；5-HT3受体拮抗剂，联合地塞米松和NK-1受体拮抗剂对急性CINV的预防是非常有效的。迟发性CINV：化疗24 h后发生呕吐和/或恶心。许多化疗药物如顺铂、阿霉素或环磷酰胺所致的迟发性CINV在化疗后2～3 d达到高峰甚至持续到化疗后第5天。迟发性CINV主要由P物质受体介导，NK-1受体拮抗剂能够有效预防迟发性CINV。化疗药物的剂量、致吐性和患者年龄、性别及既往化疗恶心、呕吐预防管理效果如何都是迟发性CINV的重要预测因素。预期性CINV：是既往化疗尽管预防性止吐治疗仍发生CINV后形成的一种条件反应，患者在下一周期化疗前即发生呕吐和/或恶心。难治性CINV：在以往的化疗周期中根据指南预防性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐和/或恶心。爆发性CINV：化疗5 d内根据指南预防性使用止吐剂后仍然发生的呕吐和/或恶心，常需要立即治疗或额外使用止吐药“解救”。

3.2CINV处理临床上根据化疗药物内在致吐风险级别来选择预防性止吐药，化疗后发生呕吐的次数是评价其疗效的最重要指标，完全有效是指化疗后没有发生呕吐或没有挽救性应用止吐药；对此干预治疗的目的是预防3个阶段恶心、呕吐的发生：治疗开始前(预防性)、治疗开始后第1个24 h内(急性)、治疗开始后第1个24 h后(迟发性)[16]，控制恶心、呕吐的发生是其根本目标。各类CINV处理原则如下：

利用Delaunay三角网进行面状河流中轴线的提取，一种较为常见的方法就是通过生成三角网结构的骨架线作为双线河流中轴线。其基本思路如下：首先建立面状河流内部的Delaunay三角网；将三角形分为三类连接线中点或重心构成三角网的骨架线，用骨架线代替其中轴。具体实现方法见参考文献[12，13]。

3.2.1急性CINV关键在于预防，强调按时给药。临床上应根据化疗药物内在致吐风险级别来选择预防性止吐药，在用中、高致吐风险药化疗前应联合应用高治疗指数止吐药如5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦，亦可加用苯二氮 类(如劳拉西泮和阿普唑仑)和抗组胺药(如苯海拉明)；联合化疗时，应该根据最高致吐风险级别的化疗药给予止吐药；多日连续化疗的应按照化疗药的致吐风险级别每天给予相应的止吐药。

3.2.2迟发性CINV预防化疗后迟发性CINV时，所有接受顺铂和其他等高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性呕吐，而不再推荐5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的二联治疗；对于接受其他中致吐风险药化疗的患者，推荐单独应用地塞米松或 5-HT3受体拮抗剂；而对于接受低/极低致吐风险药化疗者，不推荐常规应用止吐药预防迟发性呕吐。

3.2.3预期性CINV在每个化疗周期根据化疗药物致吐风险级别选择最有效的止吐方案是预防预期性CINV的关键。止吐方案在化疗一开始时即要应用，切不可在治疗效果不佳后再应用。治疗上可采用行为治疗如催眠、遐想、针灸、针压、放松疗法、系统脱敏、音乐治疗,也可加用药物治疗，如阿普唑仑、劳拉西泮等。

3.2.4爆发性CINV研究较少，也没有特别有效地治疗方法，此时可用甲氧氯普胺取代5-HT3受体拮抗剂或预防性用药时更换其他种类5-HT3受体拮抗剂，可加用奥氮平、吩噻嗪、丁酰苯类、大麻类等药物。恶心、呕吐控制后，预防方案应该持续且应联合用药[15]。

3.2.5难治性CINV当早期化疗止吐预防方案不能很好控制CINV，在随后的化疗中应更改止吐预防方案。如果焦虑是引起患者CINV的主要因素，止吐预防方案可加用劳拉西泮、阿普唑仑镇静；HEC化疗者，NCCN指南推荐使用奥氮平、帕洛诺司琼、地塞米松替代一线预防止吐方案；对于MEC化疗者，止吐方案应包括阿瑞吡坦或福沙吡坦。

3.3CINV的临床干预

3.3.1药物干预临床对于CINV的药物干预主要体现在根据化疗药物内在致吐风险级别来选择止吐药，强调预先、按时、联合用药且要个体化。由于CINV是癌症化疗患者最为恐惧和担忧的不良反应，临床医护人员普遍重视CINV、尤其是急性的CIV预防和治疗，因此,相关的药物研究与开发较多。三类药物5-HT3受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和糖皮质激素(尤其是地塞米松)对CINV的管理三类药物是最有效的[17]。

3.3.1.1皮质类固醇激素是最常用的止吐药之一，代表药为地塞米松，能有效地预防CINV,常作为预防恶心和呕吐的首选药物，单剂用于接受低致吐风险药物化疗者，与 5-HT3受体拮抗剂和阿瑞吡坦联用对预防高、中致吐风险药所致的CINV具有独特疗效。一项大型Ⅲ期临床试验表明，地塞米松联合多拉司琼显著提高预防和控制顺铂为基础化疗所致的恶心、呕吐有效率[11]。

3.3.1.2NK1受体拮抗剂代表药是阿瑞吡坦，能特异性地阻断NK1受体与P物质的结合，从而控制因P物质激活而诱发的呕吐。NK1受体拮抗剂在防治高、中致吐风险药物所致的急性和迟发性CINV时体现出高治疗指数，与标准疗法(如地塞米松+ 5-HT3受体拮抗剂)联用，阿瑞吡坦提高了致吐化疗所致的急性CINV完全缓解(CR)率[18]；对于以铂类为基础化疗的患者，NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦联合5-HT3受体拮抗剂、地塞米松可显著减少急性和延迟性呕吐发生率[5，11]，是以顺铂为基础多天化疗的止吐管理策略一个重要组成部分。

3.3.1.35-HT3 受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂研发较为充分，种类较多，ASCO认为各种 5-HT3 受体拮抗剂在预防化疗后急性呕吐和迟发性呕吐方面的疗效和安全性相似，可互相替代；但单剂5-HT3受体拮抗剂在预防延迟性CINV是无效的，与NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦和地塞米松联合使用则大大提高预防和控制以顺铂为基础多天化疗的急性和迟发性恶心、呕吐的能力[11]。5-HT3受体拮抗剂的第一代，如昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼，能够有效控制急性呕吐但对迟发性呕吐无效；雷莫司琼与帕洛诺司琼是近年来发展起来的5-HT3受体拮抗剂。雷莫司琼对5-HT3选择性高，控制急性和迟发性CINV的疗效优于其他第1代5-HT3受体拮抗剂。盐酸帕洛诺司琼[4，19]，是第2代5-HT3受体拮抗剂，半衰期长(～40 h)、对5-HT3受体的亲和力、选择性高，通过阻断5-HT3受体而兼具急性期和延迟性的止吐作用，已被广泛应用在术后恶心、呕吐及CINV。一个多中心、随机、双盲的III期研究表明，帕洛诺司琼较第1代5-HT3受体拮抗剂更安全有效预防CINV，对迟发性CINV(>24～120 h)及整个化疗周期所致的CINV(0～120 h)表现出更高的完全缓解(CR)和完整的控制(CC)率, 恶心、呕吐发作的数量和严重程度也明显不同, 帕洛诺司琼可以控制恶心更有效(特别是延迟性恶心)[20]。

3.3.1.4奥氮平奥氮平能够阻断多种多巴胺、5-HT3受体及肾上腺素受体儿茶酚胺类、乙酰胆碱和毒蕈碱受体、组胺H1受体[15]，能够有效控制难治性恶心和呕吐，也用于爆发性CINV的治疗，预防CINV安全有效。一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，44例接受MEC或HEC化疗、同样接受5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂预防CINV的患者，在化疗前开始每天5 mg奥氮平、连续服用6 d，与安慰剂组相比，恶心、呕吐的缓解率明显提高[21]。多项研究[21-23]证实，含奥氮平的止吐方案比没有的更能有效控制CINV。

临床上止吐药及辅助用药种类繁多，各药止吐机理不尽相同，可选择性强，不同的用药组合，结果有一定的差异性；不同的国家和地区，因药物的可用性和医保报销比例不同而影响止吐方案中处方药尤其是NK1 受体拮抗剂在临床的实施，使得CINV临床干预效果也完全不同。一项6个国家和地区648名癌症化疗患者参与的前瞻性观察研究[24]中发现，单日使用高致吐或中致吐化疗药，无论在急性期还是24 h后的延迟反应期，CINV完全缓解率达到69%；各个国家在急性期完全缓解率上没有统计学差异，而在延迟反应期有显著的统计学差异，比率从57%到88%不等；另外，数据也显示一些国家之间的显著性差异，尤其是在延迟反应期，澳大利亚在呕吐控制上始终做得最好，这与阿瑞吡坦在HEC化疗中为医保用药，能够报销莫无关系。

3.3.2时辰干预睡眠时迷走神经活动增强，胃肠蠕动减慢，吞咽活动变弱，唾液分泌近乎停止, 所以睡眠中呕吐反射会减弱，此时给药可预防或减轻化疗所致恶心、呕吐；空腹时胃内压力低，肠胃反射减弱，胃酸分泌减少，所以饭后3～4 h给药不易引起恶心、呕吐。刘娱等[25]根据人体生物节律、化疗药物特点、作用机理等提出时辰化疗，认为顺铂在10∶00～22∶00连续12 h给药，可达到增效、减毒的效果，其研究结果也证实按时辰给药的患者CINV的发生率显著低于非时辰给药的患者，有显著的统计学意义。

3.3.3干预方法Lee等[26]认为穴位按摩是管理各种症状的一种无创策略，他与Frazier通过对2000.1-2010.1.31所有以人为研究对象、以穴位按摩为唯一干预手段的临床随机试验、研究结果以英文发表的文献系统分析发现，23项针对穴位按摩主要对于怀孕、化疗所致的恶心、呕吐管理效果评价中，16项研究结果证实是有效的。Dibble等[27]发现化疗前即进行每日9 min、持续21 d的穴位按摩虽不能减少化疗当天的急性恶心、呕吐，但可减少第2～11天的CINV发生率。Roscoe等[28]连续5 d用Sea-Bands穴位按摩，结果证实它能显著减少化疗第1天CINV的发生率，但在第2～5天没有区别。Molassiotis等[29]针对乳腺癌的研究也发现Sea-Bands5日穴位按摩能显著降低CINV的发生率。

Chen等[30]对穴位刺激作为肺癌一种辅助治疗的系统评价和Meta分析发现，与对照组相比，穴位刺激能显著减少II-IV级CINV的发生率，进一步亚组分析提示：针灸、穴位注入中药及艾灸明显降低CINV的等级，体现出穴位刺激在肺癌化疗CINV防治中独特的作用，值得进一步研究和推广。

3.3.4干预模式陈桂珍等[31]根据循证问题将循证护理方法应用于肺癌化疗患者的护理实践中，通过循证支持为患者提供最佳的护理方案，41例患者中仅5例出现恶心、呕吐且对症处理后效果较好。张侠等[32]运用心理行为干预方法，通过对43例乳腺癌和肺癌患者进行教育性干预和渐进性肌肉放松训，与对照组相比，患者各种疾病症状及治疗引起的反应程度普遍呈下降趋势(P<0.05)，发现心理行为干预可以明显减轻病人的恶心、呕吐(P=0.05)。范庆华等[33]通过分析87例肺癌患者化疗前后的心理特征, 对化疗过程中出现的不良反应及时有效、针对性地进行个性化的心理护理、健康教育、家庭干预、社会支持等综合护理干预,结果显示综合护理可显著降低恶心、呕吐的症状评分(P<0.05)。马亮亮[34]认为，医护人员应考虑肿瘤化疗患者整体与局部功能状态的特殊性,在已有的自我管理能力评估工具的基础上进行改良或研发特异性评估方案，设计更多的非药物干预如引导想象、音乐干预、肌肉放松等多中心大规模的临床试验，探索肿瘤化疗患者多症状组合干预模式。Ishikawa等[35]认为临床医师和护士低估CINV的发生率，而药剂师与医药公司无利益关联，他们所进行的CINV对患者日常功能及化疗后相关并发症发生频率、严重程度和持续时间评估更有利于医师对化疗的管理，提示药剂师也应参与CINV的临床管理。

4　小　结

综上所述，化疗所致的恶心、呕吐管理需要多学科协作，在关注疾病本身的治疗、护理同时，考虑患者整体与局部功能状态的特殊性，对引起恶心、呕吐的病理、生理、心理、社会问题应进行深入探究、详实分析，研制更具针对性且安全高效的药物，制订个体化的症状临床干预方案，探索肿瘤化疗患者多学科、多部门合作的干预模式，方能从根本上解决问题，为患者后续治疗提供积极有利因素，为其生存创造更大的概率。

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(本文编辑冯晓倩)

2016-01-02)

230022合肥市安徽医科大学第一附属医院呼吸内科(刘桂霞)，安徽医科大学护理学院(章新琼)

刘桂霞:女，硕士研究生，主管护师

安徽省高校省级人文社科重点项目(SK2015A363)

10.3969/j.issn.1672-9676.2016.13.007