氧自由基在部分肺部疾病发病中的作用

苟三玉 顾玉海

氧自由基在部分肺部疾病发病中的作用

苟三玉 顾玉海

氧自由基是指未成对电子的分子、原子、离子，其化学性质活泼，生理情况下氧自由基处于低浓度，病理状态下自由基堆积可引起组织细胞发生氧化损伤，而肺组织处于高氧环境下，更易受到氧自由基的攻击，本文综述氧自由基在部分肺部疾病发病中的作用，力争为肺部疾病的治疗提供新方向。

肺部疾病；氧自由基；发病

氧自由基，指带有未成对电子的分子、原子或离子，因未成对的电子易失去或获得电子而表现出活泼的化学性质。氧自由基主要包括：（1）超氧阴离子自由基（O2-）；（2）羟基自由基（-OH）；（3）过氧化氢（H2O2）。正常机体中存在着氧化和抗氧化体系，且两者保持着动态平衡[1]。在病理情况或外界因素的刺激下，自由基产生过多和（或）清除障碍，使机体内自由基增多就会和周围组织发生反应，引起组织细胞的损伤。而肺组织是直接暴露于高氧环境下，其不仅受高氧环境损伤以外，还受到疾病本身以及治疗过程中产生的氧化物的损伤[2]，因此肺更易受氧化损伤，使氧化和抗氧化体系失衡而导致肺组织损伤。氧自由基通过对核酸、蛋白质损伤和攻击脂质膜等使肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞、基底膜细胞的膜脂质损伤，从而引起肺组织的损伤。本文就氧自由基在部分肺部疾病发病中的作用综述如下。

1 氧自由基与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展,其确切的发病机制不十分清楚。慢阻肺的发病机制之一为氧化/抗氧化失衡，并且认为慢阻肺患者慢性肺损伤的原因之一为氧化/抗氧化失衡，其在慢阻肺急性加重期和缓解期都是持续存在的[3]，氧化-抗氧化失衡导致肺气肿发生、发展，主要表现在使蛋白酶失活、黏液分泌过多、气道上皮受损，还能增加中性粒细胞在肺微血管的浸润及前炎症介质的基因表达[4]。再者慢阻肺患者肺功能为通气功能障碍，患者长期在缺氧状态下机体内氧化物增加而抗氧化物减少，使自由基增多，生物膜及具有膜系统的细胞器发生脂质过氧化损伤，致细胞能量生成体系受损[5]，还可以直接破坏蛋白质、脂质、核酸等，导致细胞功能障碍或细胞死亡。在慢阻肺急性加重期患者体内存在大量炎性细胞，大量的炎性细胞聚集、活化，使自由基的产生增多，其与细胞膜脂质中不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，直接损伤肺组织细胞。吸烟是慢阻肺的重要发病因素。黄文杰等[6]研究发现，香烟中的氧自由基、炎性细胞所释放的氧自由基均可刺激气道上皮细胞，使其分泌复合糖，可增强内皮细胞的通透性，降低黏膜功能，同时对成纤维细胞募集、增殖抑制作用，还可减弱弹性蛋白合成与修复以及上皮细胞损伤后修复的能力，而且对肺泡Ⅱ型细胞也具有一定的溶解作用，使细胞外基质重建受到影响，进一步加重对肺组织的损伤。研究发现，大量自由基亦可直接损伤内皮细胞，使其坏死或凋亡，同时能增加内皮细胞表达血管细胞黏附分子l，单核细胞趋化蛋白l等黏附分子，从而增加了中性粒细胞对内皮细胞的黏附性，导致肺血管炎症[7]。氧自由基通过损伤蛋白质、脂质、核酸，改变信号传导通路等多种途径，从而引起慢阻肺患者的气道、肺实质和肺血管炎症以及肺组织的损伤[8]。

2 氧自由基与肺间质纤维化

肺间质纤维化是一种原因不明的肺间质慢性弥漫性纤维化性疾病，以进行性呼吸困难、肺功能下降、预后差为特征。近来有越来越多的证据证明氧化/抗氧化失衡与肺纤维化的发生、发展有着密切的联系，肺间质纤维化机体内存在着氧化/抗氧化失衡是由Cantin首次报道的[9]，研究发现肺间质纤维化患者的支气管肺泡中炎性细胞所释放H2O2能力增加，氧化/抗氧化失衡的生物标记物髓过氧化物酶(MPO)，在肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液中也是升高。在肺间质纤维化动物模型中，Walter等[10]研究发现动物模型体内氧化/抗氧化失衡，并且血浆中的抗氧化物减少，氧自由基在激活中性粒细胞的同时，也可合成分泌炎性因子，激活成纤维细胞，使纤维沉积，最终导致肺纤维化形成。

3 氧自由基与支气管哮喘

支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。其发病机制不完全清除，研究发现支气管哮喘是由于体内氧自由基增多、脂质过氧化反应增强和(或)抗氧化能力降低，最终导致氧化/抗氧化失衡[11]，并且支气管哮喘的反复发作与氧化/抗氧化失衡密切相关，同时哮喘患者体内免疫细胞、炎性细胞、大气污染物、香烟烟雾以及颗粒物质产生的氧自由基,也可导致其机体内氧化/抗氧化失衡，比如，与正常人相比，哮喘患者血液中的中性粒细胞和嗜酸粒细胞释放的H2O2以及呼出气冷凝液中的H2O2浓度升高，超氧化物的水平增高[12]。哮喘患者的抗氧化防御能力以及总抗氧化能力降低，导致机体内氧自由基增多[13]。据报道哮喘患者的超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，而SOD的活性与气道高反应性、气道阻塞以及气道重塑相关[14]。

4 氧自由基与急性肺损伤/成人呼吸窘迫综合征

急性肺损伤/成人呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）是以肺换气功能障碍为主的一种急性非心源性肺水肿，氧化/抗氧化失衡和炎症反应的失控在ALI/ARDS的发病中起着重要的作用[15]，ALI/ARDS患者肺受到内外源性因素的刺激后激活炎性细胞、肺泡巨噬细胞[16]，从而启动肺氧化损伤，其关键为中性粒细胞的浸润[17]，中性粒细胞所释放的炎性介质的刺激可导致肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞、间皮细胞以及内皮细胞产生更多的氧自由基，恶性循环，最终导致“呼吸爆发”。氧自由基可通过与细胞膜上的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应,进一步加重对肺组织细胞的损伤。研究显示，ALI/ARDS患者体内抗氧化系统减弱，患者血浆中的维生素C、维生素E、和硒水平降低，而脂质过氧化产物如丙二醛水平增高[18]。

5 氧自由基与高原肺水肿

高原肺水肿（high altitude pulmonary edema，HAPE）是指由低海拔急速进入高海拔（指海拔在3000m以上）或从高海拔进入更高海拔地区机体对低压低氧环境的不适应，而出现的肺动脉压力升高，肺循环血量增加，使肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受损，导致液体从肺泡毛细血管漏至肺间质和（或）肺泡而引起的一系列病理生理改变。其发病机制阐述不清，氧化/抗氧化失衡在高原肺水肿的发生的研究越来越多，并且在高原环境下人和动物的抗氧化系统的活性是降低的。高原缺氧刺激血管平滑肌细胞产生大量氧自由基，消耗大量的抗氧化酶如SOD、过氧化酶等，肺内氧自由基清除障碍，引起肺组织和细胞损伤，使细胞内钙超载，最终导致血管内皮依赖的血管舒张反应减弱，收缩反应增强[19]。高原缺氧氧化/抗氧化失衡使自由基产生增加，影响肺基底膜Na+-K+-ATP酶的功能，使细胞内Na+转到胞外的功能减弱，导致Na+在细胞内堆积，肺内液体的清除能力降低，可能引起肺水肿[20]。研究发现高原缺氧还可以使一氧化氮的合成和释放减少，促成高原肺水肿发生[21]。

此外，氧自由基在肺栓塞、肺癌、睡眠呼吸暂停低通气综合征等肺部疾病的发病机制中也起着重要的作用。综上所述，氧自由基在肺部疾病的发生、发展中发挥着重要的作用，但多数肺部疾病其发病机制不清，使得无法从根源上抑制其发展，更进一步研究氧自由基在肺部疾病发病机制中的作用，纠正氧化/抗氧化失衡状态，为肺部疾病的治疗提供一种新的方向。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.4.008

青海 810001 青海大学研究生院 （苟三玉） 810007 青海省人民医院呼吸科 （顾玉海）