鞘磷脂及其代谢产物与多种疾病的研究进展*

赵 曜 高 山 白海玉

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

鞘磷脂及其代谢产物与多种疾病的研究进展*

赵 曜 高 山 白海玉

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

鞘磷脂（sphingomyelin，SM）是生物膜组成中重要成分之一，随着人们对存在于动物和酵母中SM的深入研究发现，SM及其代谢产物如神经酰胺（ceramide,Cer）、鞘氨醇（sphingosine,Sph）、1-磷酸鞘氨醇（sphingosinephosphate,S1P）是一类重要具有生物活性的信号分子，它们参与调节细胞的生长、分化、衰老和死亡等许多重要信号转导过程。近几年，对SM及其代谢产物的研究越来越受到学者的重视。大量研究表明SM及其代谢产物在多种疾病中发挥关键作用，它们可调控疾病发展的多个环节，由此本文针对SM及其代谢产物在多种疾病中的研究进展作如下综述。

1 SM代谢过程

SM主要位于细胞膜、脂蛋白（尤其LDL）和其它富含脂类的组织结构上,其对于维持细胞膜结构尤其是细胞膜的微控功能（如膜内陷）十分重要,它可调节生长因子受体和超细胞基质蛋白的活动,并为一些微生物、微生物毒素、病毒提供结合位点[1]。其降解和合成代谢的中间产物被称为鞘磷脂类，具有调节细胞生物学功能的作用。SM的代谢产物包括Cer、Sph、S1P，其中Cer是鞘磷脂代谢的中心分子，其生物学功能主要包括诱导细胞凋亡、调节细胞分化、调节细胞免疫、参与调节炎症反应等。在这过程中，鞘磷脂酶（sphingomyelinases，SMase）是调节SM代谢的关键酶，在细胞因子、化学药物、γ射线和二氧化硅粉尘等的刺激下，SMase可使SM分解产生Cer和磷酰胆碱，Cer在神经酰胺酶（ceramidase，CDase）的作用下裂解为Sph，磷酰胆碱则在鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）作用下生成S1P。目前研究证明这些SM的代谢产物参与细胞增殖与凋亡的调控[2]。

2 SM及其代谢产物在肝脏疾病中的作用

近年来有研究发现鞘脂代谢参与了肝脏疾病的发生发展过程。肝细胞凋亡是许多肝脏疾病的主要表现，与肝脏病理损伤过程最为相关的是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）[3]。酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase, ASMase）参与了TNF介导的肝细胞凋亡。除ASMase，Cer/S1P是决定肝细胞是否凋亡的关键因子，TNF-α能激活肝细胞内的ASMase，引起C-16Cer堆积并导致细胞凋亡，而NCDase（neutral ceramidase）可促进C-16 Cer降解及S1P的生成，激活AKT通路,从而保护肝细胞[4]。

2.1 SM及其代谢产物与肝癌

肝癌是世界上发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤之一，近年来研究发现，鞘脂在代谢过程中产生的活性分子参与了肝癌的发生发展过程。许多细胞因子、抗肿瘤药物能通过影响Cer从头合成途径或者SM的降解增加内源性Cer的含量，并抑制S1P的生成，从而引起肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。

2.2 SM及其代谢产物与病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），Tatematsu等[5]研究发现SPT参与了HBV的复制过程，使用SPT特异性抑制剂myriocin处理HuH7细胞，显著降低细胞上清液中HBV DNA的表达。推测SPT有可能成为抑制HBV复制药物的潜在靶点。

丙型肝炎病毒（HCV）是一种具有脂质外壳的RNA病毒，属于黄病毒家族。研究表明，众多功能性鞘脂参与了HCV的感染过程。Voisset等[6]研究发现，使用SMase增加质膜上Cer的含量，能改变细胞膜的生物物理特性，加速四跨膜蛋白CD81的内化，从而抑制HCV病毒进入细胞，提示质膜上特定鞘脂可能成为抑制HCV进入肝细胞的潜在靶点。

3 SM及其代谢产物在肺病中的作用

呼吸系统疾病一直是威胁人类健康的重要疾病，发病率居高不下，研究发现鞘脂代谢产物与多种肺部疾病的发病机制相关。

3.1 S1P与支气管哮喘

支气管哮喘是一种以可逆性气道梗阻为特征的气道慢性炎症性疾病。过敏原刺激是诱发哮喘的最主要因素，而肥大细胞是过敏性疾病中发挥核心作用的效应细胞，过敏原与肥大细胞表面高亲和力lgE受体Fc R1（Fc receptor 1）结合而导致多种生物学效应途径的激活。S1P/SPHK是诱发Fc R1激活的信号通路之一，早在1996年Choi等[7]首先发现了在鼠肥大细胞中Fc R1刺激诱导SPHK活性增加，促使体内S1P水平升高。此外，Fc R1还通过激发Ca2+动员抑制产生SPHK的抑制剂DHS（D，L-threodihydrosphingosine），使S1P合成增加[8]。Prieschl等[9]研究也提出在小鼠肥大细胞中鞘氨醇与S1P的梯度差对于调节肥大细胞活性具有相反的作用，S1P通过激活MAPK途径导致Fc R1活化引起肥大细胞脱颗粒和白三烯的释放，而鞘氨醇具有抑制上述途径的作用。

3.2 S1P与肺炎

肺炎是最常见的肺部感染性炎症性疾病。在肺炎患者外周血中性粒细胞膜上S1PR3表达明显，从而激活S1PR3增强细胞间的黏附迁移。在脂多糖诱导的巨噬细胞炎性模型中，S1P可使巨噬细胞从促炎作用向抗炎作用转换，且引起TNF-α、IL-12等促炎因子减少。最近研究表明，各种促炎因子可引起细胞内SPHK1上调。通过激活SPHK1/S1P途径可激活其下游信号，而诱导促炎性因子的产生，因此可知SPHK1/ S1P对炎症反应起着关键性作用[8]。

3.3 S1P与肺癌

肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。研究证实鞘脂类在肺癌的发生与发展中发挥着重要的作用，其中Cer/Sph与S1P之间形成“鞘脂－变阻器”（sphingolipidrheostat）,决定细胞的存活或死亡，而SphK是Cer/Sph与S1P平衡的重要调控分子，SphK1能够将促进细胞凋亡与周期阻滞的Cer/Sph磷酸化从而生成促进细胞存活的S1P[10-11]。Shirai等[12-13]研究表明SphK1具有癌基因的多种特性，其高表达不仅能刺激细胞的生长，而且也可导致细胞的恶性转化。而抑制SphKl活性导致细胞内Cer、Sph水平升高，S1P水平降低，进而导致抑制细胞生长或诱导凋亡的产生。

4 SM及其代谢产物与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是危害人类健康的最常见心血管疾病之一，近来的学术研究证实AS的发生与SM有关。在人和动物的粥样斑块中有SM的聚集，从斑块中抽提得到的SM远比血浆中多，粥样斑块中SM的大量存在预示这些部位SM的合成或分布增加。除此，在遗传性高脂血症特别是家族性高胆固醇血症中血浆SM水平增加[14]。2006年的一项临床研究认为[15]心血管疾病与人血浆SM水平关系密切相关；SM致AS特征与许多富含apoB和富甘油三酯的脂代谢相关；血浆SM水平可以做为病人急性冠脉综合征的预警器。SM水平的降低可以有效防止AS病变进展。

5 SM及其代谢产物与HIV

已知TNFa是整合于T淋巴细胞和单核巨噬细胞的染色体上的HIV原癌病毒的激话剂[16]，如对HIV携带者给予Cer的竞争性脂类类似物，则可防止HIV的复制，这对于HIV的传播将有很大的阻断作用[17]。

6 展望

SM存在于大多数哺乳动物细胞的质膜内,它们不仅仅是生物膜的重要组成部分，同时也具有多种生物活性，影响细胞功能。本文综合分析了近年来对SM及其代谢产物与多种疾病关系的相关研究，其结果表明了SM及其代谢产物与多种疾病的发生发展及其治疗有着密切的关系。深入研究SM类信号通路的调控和作用机制，能进一步阐明多种疾病的发病机制，从而对其预防和治疗提供新的思路。

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（2017-01-04 收稿）

黑龙江省自然基金面上项目资助，项目名称：基于神经氨酸代谢调控的芩百清肺浓缩丸抗肺炎支原体的作用机制研合同号：H2013113，项目负责人：白海玉