氟尿嘧啶血药浓度监测对于结直肠癌患者化疗疗效的研究进展



氟尿嘧啶血药浓度监测对于结直肠癌患者化疗疗效的研究进展

张红雨赵春临叶延伟

(郑州大学第一附属医院 胃肠外科二病区河南 郑州450052)

【关键词】结直肠癌化疗；氟尿嘧啶；药代动力学；血药浓度监测；疗效；毒性反应

从20世纪60年代起，氟尿嘧啶(5-Fu)逐渐成为结直肠癌化疗的主要药物，为了增加治疗的有效性，5-Fu用法从静脉推注转变为持续静脉滴注，并加用亚叶酸钙提高化疗效果，以及联合奥沙利铂、伊立替康，增加靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗等[1]。尽管现存不同的化疗方案，但5-Fu用量都是根据患者体表面积计算。由于不同患者体内代谢酶的活性存在差异，以及个体年龄、性别、基因型、药物间的相互作用、器官功能及合并症等因素的作用，药物在患者体内的吸收、分布、代谢、排泄并不一致，即药代动力学存在差异[2]。个体之间药代动力学的不同可导致血药浓度的差异，进而引起治疗效果和毒性反应的不同。研究表明，根据体表面积计算5-Fu用量，其血药浓度在不同患者体内可达100倍左右的差异[3]。临床上也发现病理分期相同的结直肠癌患者使用同一方案按照体表面积给药化疗，其疗效、不良反应却大不相同[4]。而研究显示，考虑个体差异监测患者5-Fu血药浓度不断调整其至一个合适的治疗窗，可获得更好的治疗效果和更小的药物毒性反应[2]。本综述旨在总结5-Fu血药浓度监测对于以氟尿嘧啶为基础的结直肠癌患者化疗疗效的最新研究进展。

15-Fu血药浓度监测的优势

5-Fu作为结直肠癌化疗的基石，普遍的剂量用法是根据患者体表面积计算，但并没有科学证据显示其合理性[1]。关于个体的体表面积与5-Fu的药代动力学的关系，研究显示二者之间并无关联[5-6]。Gamelin等[7]研究显示，根据体表面积计算5-Fu剂量，最终有42.7%的患者达到了合适血药浓度，46.3%的患者血药浓度低于治疗目标值，另外11%的患者血药浓度高于治疗目标值而出现药物毒性反应。Saam等[8]的研究报告了3种不同结直肠癌化疗方案(FORFOX，FORIRI，FOLFOX+贝伐单抗)患者5-Fu血药浓度达标的比例，结果表明根据体表面积计算5-Fu用量，各方案最终都只约有20%的患者达到了合适的治疗范围。研究表明5-Fu的代谢符合非线性药代动力学消除模式，5-Fu的治疗效果和毒性反应是与其实际血药浓度密切相关的[9]。传统方法中根据体表面积计算出的5-Fu剂量并不能真正反映出患者实际需要的药物剂量，而在不同患者间100倍左右的血药浓度差距，可能正是引起部分患者发生药物毒性反应和化疗效果差的重要原因之一。因此以体表面积计算药物剂量的方法并不适用于每一位结直肠癌患者。一项关于转移性结直肠癌患者的随机对照多中心临床研究显示，根据体表面积计算5-Fu用量的结直肠癌组客观有效率为18.3%，而监测血药浓度并进行剂量调整组的客观有效率可达33.7%(P=0.004)，两组的中位总生存期(overall survival，OS)分别为16、22个月(P=0.08)，而严重药物不良反应体表面积组患者远远多于剂量调整组(P=0.003)[10]。在Capitain等[11]的一项前瞻性关于转移性结直肠癌患者使用FOLFOX方案的治疗研究中，监测血药浓度调整剂量组的患者相较于传统体表面积组患者，治疗客观有效率(69.7%比46%)更高，中位总生存期(28个月比22个月)和中位无进展生存期(16个月比10个月)都更长，而3～4级毒性反应发生率更低。Kline等[12]的一项研究结果显示5-Fu血药浓度监测可以使早期和晚期的结直肠癌患者都获益。因此相较于传统的根据体表面积直接计算用药剂量，通过监测5-Fu的血药浓度进而去调整至合适的用量是更为合理的方法，这种个体化的用药方案可以获得更好的治疗效果以及更小的毒性反应。

25-Fu的血药浓度检测方法

早期，5-Fu的测定方法有生物测定法，薄层层析扫描法，但其特异性较差[13]，到20世纪70年代，气液色谱法和气相色谱-质谱分析法发展起来[14]。近年普遍以高效液相色谱法(high performance liquid chromatography, HPLC)为主测定5-Fu血药浓度，其过程需经过分离血浆、除蛋白、定量和进样，约2 h完成检测，步骤相对较复杂，费用较高，耗费人力，广泛应用于临床有一定局限性[15]。而最新的免疫分析法的发展使 5-Fu血药浓度的测定趋于便捷，其利用高选择性单克隆抗体特异性测定5-Fu，只需要少量的血浆(<10 μl),耗时约11 min即可得出结果，且成本较色谱法低廉[16]。使用Olympus AU 400 ImmunoAnalyzer的测定仪可在每小时内分析多达400个患者的样本量。研究显示使用免疫分析法测定5-Fu血药浓度，其与HPLC法等测定的结果具有很好的一致性[17]。因此，免疫分析法的便捷性、准确性以及较低的花费使其在测定5-Fu血药浓度方面具有很大的优势，可常规应用于临床。

35-Fu的血药浓度调整工具：药时曲线下面积(AUC)

研究表明5-Fu的治疗效果和毒性反应与其药时曲线下面积(AUC)有密切关联[2]。AUC代表生物利用度，即药物在人体中被吸收利用的程度，AUC大则生物利用度高，反之则低。AUC可作为药物治疗有效性和毒性反应的药代动力学指标[18]。Kaldate等[19]通过建立AUC模型来调整5-Fu血药浓度，使结直肠癌患者获得了更好的治疗效果和更小的毒性反应。在持续静脉滴注5-Fu的情况下，2 h可达到稳态血药浓度(concentration at steady state，Css)，此时可通过计算稳态血药浓度与持续滴注时间(TCI)的乘积来得到AUC(Css ×TCI = AUC)[1]。在以5-Fu/LV为基础的化疗输注方案中(FOLFOX，FOLFIRI)，AUC的合理目标范围是20～24 mg·h/L[2]。在Gamelin等[10]的随机对照试验中，剂量调整组的患者5-Fu剂量首次根据体表面积计算，利用HPLC法测定Css，并调整5-Fu用量至目标治疗范围(2.5～3 mg/L； AUC 20～24 mg·h/L)，94%的患者在平均4个化疗周期(范围1～10个周期)达到了目标浓度，而在体表面积组，仅有约8%的患者达到了目标治疗浓度。在一项前瞻性多中心的研究中，有94%的5-Fu剂量调整组患者最终达到了5-Fu目标浓度，而在化疗第1周期中，只有4%的患者在目标浓度范围内[20]。因此，AUC为血药浓度的调整提供了依据，临床合理运用AUC这个工具，可以使5-Fu的血药浓度更好地达标。

4二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和胸腺酸合成酶(TS)与5-Fu血药浓度及化疗反应的关系

二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-Fu代谢的限速酶，DPD的活性与5-Fu的血浆清除率及不良反应发生率相关[21]。DPD突变发生率约为3%，最常见的突变型为DPD*2A，DPD等位基因突变可导致其活性部分或完全丧失[22]。DPD的活性降低或缺乏导致代谢清除5-Fu减慢，可以使5-Fu的半衰期从10～15 min延长到159 min[23]，5-Fu蓄积就易引起毒性反应发生，主要有骨髓抑制、腹泻、口腔黏膜炎及手足综合征[24]。研究显示，血DPD活性与5-Fu血药浓度呈负相关，5-Fu的化疗毒性与血DPD活性呈负相关而与5-Fu血药浓度呈正相关，DPD活性在患者中呈正态分布，个体差异较大[25]。因此DPD活性可以预测5-Fu化疗时其血药浓度及化疗毒性，可根据化疗前DPD活性来适当调整5-Fu的首次用量，以减轻化疗相关的毒性反应。DPD活性的检测方法主要是通过高效液相色谱法(HPLC)测量血液中二氢尿嘧啶与尿嘧啶的比值(HU2/U) 来间接反映[26]，此法便捷，易于推广应用。

胸腺酸合成酶(thymidylate synthase，TS)是一种叶酸依赖性酶，是合成DNA所必需的前体物胸腺嘧啶脱氧核苷(dTMP)的关键酶，在细胞增殖中起重要的作用。抑制TS活性能抑制DNA的生物合成，进而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。5-Fu的活性代谢产物—氟脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)是有效的TS抑制剂，其与dUMP竞争TS上的结合位点，使DNA的正常代谢途径受到抑制[27]。Edler等[28]通过TS106单克隆抗体检测862例Ⅱ、Ⅲ期原发性结直肠癌患者TS蛋白表达水平，发现低表达患者的生存期和总生存率较好。而有研究也表明，对于结直肠癌肝转移的患者，其TS表达水平较肺转移、腹膜转移低，对5-Fu为基础的化疗较敏感[29]。TS的测定方法主要有使用TS单克隆抗体的免疫组化法，以及测定TS mRNA水平的RT-PCR或Northern Blotting法。

5展望

5-Fu在50多年前已经应用于临床，并成为结直肠癌化疗的基石。但传统的以体表面积为基础计算5-Fu用量的方法仍然普遍应用于临床。这种临床应用起来很简单的方法却忽视了个体差异。所以，虽然使用了正确的化疗药物，部分患者却暴露在不合适的血药浓度之下，导致化疗无效以及带来药物毒性反应。而已有的研究表明考虑个体差异监测5-Fu血药浓度并调整至合适的用药剂量可以使患者尽快达到有效的治疗范围，降低药物毒性反应的发生率，改善患者对于化疗药物的反应，提高总生存期。在个体化的医疗时代，对于需要化疗的结直肠癌患者来说，5-Fu较窄的治疗窗决定了其血药浓度监测是必要的。通过AUC可以及时调整5-Fu血药浓度至治疗范围。而DPD酶和TS酶的检测可以预测化疗时5-Fu的代谢情况及化疗毒性。因此我们有理由相信5-Fu血药浓度监测以及DPD和TS活性检测若能普遍应用临床，可以使化疗的结直肠癌患者获益，并可以为其他化疗药物的个体化应用提供借鉴，使化疗药物的临床使用更科学和规范。

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(收稿日期：2015-08-11)

【中图分类号】R 735.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.02.032

通讯作者：赵春临，E-mail：zhaochunlin@zzu.edu.cn。