慢性子宫内膜炎在体外受精-胚胎移植中的研究进展

包洪初，刘振腾，郝翠芳

·综述·

慢性子宫内膜炎在体外受精-胚胎移植中的研究进展

包洪初，刘振腾，郝翠芳△

【摘要】体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期中常常存在移植优质胚胎后着床率低的问题，这可能与子宫内部环境异常有关。随着宫腔镜诊断治疗技术的普及，研究人员发现部分不孕症妇女宫腔内存在超声和子宫输卵管造影难以明确的微小病变，即慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）。CE是子宫内膜的一种持续性炎症，常常没有临床症状或者仅伴有轻微下腹不适、白带增多等，临床上难以确诊。CE与IVF-ET后反复胚胎着床失败有关，其对IVF-ET结局的影响日益受到关注。组织学检查是诊断CE的金标准，抗感染可能是治疗CE的有效手段。

【关键词】受精，体外；胚胎移植；子宫内膜炎；宫腔镜检查；胚胎植入

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：70-72）

体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization -embryo transfer，IVF-ET）周期中常常存在移植优质胚胎后着床率低的问题，这可能与子宫腔内部环境异常有关。子宫内膜息肉、子宫内膜增生、子宫黏膜下肌瘤、宫腔粘连等宫腔器质性病变的存在，对IVF妊娠结局有着明确的影响，这些病变经阴道超声、子宫输卵管造影等检查容易发现[1]。随着宫腔镜技术的普及，研究人员发现部分不孕症妇女宫腔内存在难以明确的微小病变。其中慢性子宫内膜炎（chronic endometritis，CE）对IVF结局的影响备受关注[2]。子宫内膜炎是盆腔炎症性疾病的一部分，传统上按照存在浸润的炎症细胞的类型把子宫内膜炎划分为急性子宫内膜炎和CE。前者表现为发热、下腹痛等明显症状，容易诊断。CE是子宫内膜的一种持续性炎症，常常没有临床症状或者仅伴有轻微下腹不适、白带增多等，临床上难以确诊[3]，其临床影响与治疗方法也不确定[4]。现就CE的诊断、治疗及其与IVF失败的相关性、对子宫内膜容受性的影响等方面进行综述。

1　CE的筛查与诊断

因为CE大多没有临床症状或者仅伴有轻微下腹不适、白带增多等症状，临床上难以明确[3]，诊断CE更多的是依靠各种辅助检查手段。宫腔镜检查被誉为诊断宫腔内病变的金标准[5]，其镜体前部能够进入子宫腔，对所观察的图像具有放大效应，是迄今为止唯一能够在直视下检查子宫内膜外在表观的诊断方法。宫腔镜检查能够直视宫腔，了解子宫腔内的解剖学变异如黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉、宫腔粘连和子宫畸形，能够克服诊断性刮宫的盲目性，减少遗漏宫腔内微小或局灶性病变的机会，因此能显著提高子宫腔内病变诊断的准确性，其在IVF过程中评价宫腔内环境中的应用价值已取得共识。利用宫腔镜检查发现宫腔内病变并进行正确处理能够改善妊娠率，另外，宫腔镜检查对再行IVF治疗的妊娠结局有预测价值[6]。但在宫腔镜检查过程中，学者们普遍关注的是子宫内膜息肉、子宫内膜增生、子宫黏膜下肌瘤、宫腔粘连等宫腔器质性病变的处理，而往往忽视宫腔内存在的微小病变（如CE）对宫腔内环境造成的不良影响。

目前诊断CE主要依靠宫腔镜检查及组织学检查，而组织学检查是诊断CE的金标准[7]。宫腔镜下CE主要表现为子宫内膜基质的水肿，局部点状或弥散性的充血[8]或者散在直径小于1 mm的微小息肉。显微镜下则见子宫内膜和间质发育迟缓，毛细血管和静脉窦增多并处于扩张状态，内膜间质内有多少不等的浆细胞及淋巴细胞浸润，而浆细胞的存在是诊断CE的唯一依据[9]。然而，宫腔镜检查结果与组织学检查结果经常不一致，这为后续的临床治疗带来了困惑。这种不一致主要是因为组织切片中细胞着色不足、子宫内膜保存不当、浆细胞样基质细胞的混淆以及病理组织学医生存在主观判断偏差等因素造成寻找浆细胞存在一定难度，从而使诊断CE变得困难。现在，通过免疫组化方法检测浆细胞特异性表面抗原CD38/CD138诊断CE具有更高的敏感度[10]，但是因为对子宫内膜的取材部位不具有特异性，获取送检的子宫内膜组织经常不是宫腔镜下发现的异常部位，使得组织学检查与宫腔镜检查结果仍有差异。最近的一项回顾性分析报道，宫腔镜下发现子宫内膜小息肉、充血等异常的发生率为66.3%，组织学检查CE发生率为43.6%。以组织学诊断为金标准计算，宫腔镜检查对CE诊断的敏感度为35.23%，特异度为67.54%[11]，认为与组织学检查比较，宫腔镜检查更能反映子宫腔内的炎性环境，但仍需要更好的方法诊断CE。

Tortorella等[4]检测前一月经周期卵泡期经宫腔镜和组织学诊断为CE患者的月经期经血中白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，认为促炎细胞因子IL-6和TNF-α可以作为CE的生物标记物。然而因为月经期与卵泡期相比，各种细胞因子的变化并非处于同一个时相，并且由于前一月经周期行宫腔镜检查及子宫内膜活检，难免对随后的月经期细胞因子表达产生影响，以及宫颈分泌物的混杂可能混淆检测结果。研究中异常表达的促炎性细胞因子是否影响子宫内膜容受性亦不能确定。所以在未来的研究中，探索一种适当的方法对CE进行有效而准确的筛查极为必要[12]。

2　CE与IVF失败的相关性

胚胎质量和子宫内膜的容受性是影响临床妊娠结局的两个关键因素[5]，而子宫内膜容受性的含义是指母体子宫内膜对胚胎的接受能力，在子宫内膜窗口期（种植窗）开启时子宫内膜能够最大限度地接受胚胎植入，在此过程中，胚胎与母体子宫内膜之间相互作用，包括定位、黏附、穿透内膜上皮基底层的连接细胞和侵入内膜基质等过程，完成着床过程[13]。CE与胚胎着床失败有关，2010年Makrakis等[6]报道约15%的不孕症妇女患有CE，而在反复着床失败（repeated implantation failure，RIF）的妇女中，CE发生率高达42%。随着学者们对CE与胚胎着床失败相关性的关注，越来越多的报道提示RIF患者CE发生率高，可达30%～60%[7-8]。发病率差异较大的原因主要与各个报道中选取的研究对象及检查方式不同有关。一篇重要的报道认为，RIF患者经宫腔镜诊断CE的发生率为66%，结合组织学诊断的CE发生率也高达57.5%[8]。尽管CE是否影响胚胎着床尚存在争议[14-15]，但胚胎着床失败患者中CE发生率高却是不争的事实，有必要对CE的筛查及诊断加以重视[16]。

3　CE的治疗和预后

如前所述，CE与RIF有关，似乎可以说明CE对着床存在不利因素，但Fatemi等[10]和Kasius等[11]却认为，即使经过组织学和免疫组化检查确诊为CE的患者，也不影响IVF-ET过程的胚胎着床。Di Pietro等[3]对组织学和宫腔镜诊断患有CE的不孕症患者利用高通量实时荧光定量聚合酶链反应（real-time RTPCR）检测子宫内膜中有关炎症反应、细胞增生及凋亡的细胞因子基因表达情况，发现CE患者相关因子的表达与正常子宫内膜相比存在较大差异，这些差异可能会损伤子宫内膜容受性。但是Boomsma等[17]认为，尽管大量研究对相关促炎性细胞因子的基因转录进行了有益探索，但是由于转录后的多种因素影响，基因表达与实际蛋白质水平之间并不存在直接的联系，难以明确CE与子宫内膜容受性的关系。IVF-ET过程的RIF可能是因为有更为复杂的未知因素存在。这给临床工作中发现的CE治疗带来了很大困惑。

Cicinelli等[8]对活检的子宫内膜进行细菌学检测以及免疫测定技术检测生殖道衣原体和支原体，发现在宫腔镜检查和组织学检查均确诊为CE的61例RIF患者中，48例经检测微生物为阳性，其中常见的细菌（大肠杆菌、粪肠球菌、B型链球菌等）占70.7%，支原体种属占29.6%，衣原体为8.4%。对于生物学检查阳性的病例根据抗菌谱进行相应的抗菌素治疗后，83.3%的病例经宫腔镜检查及组织学检查CE诊断为阴性。对13例宫腔镜检查CE为阳性而组织学检查CE为阴性的病例则采取了广谱抗生素治疗，其中6例复查宫腔镜及组织学检查均为CE阴性。治疗后的RIF病例再次行IVF治疗后，临床妊娠率、活产率均显著提高，提示CE可能主要与感染有关，并且抗感染治疗可能是有效的治疗手段。类似的抗感染治疗Kasius等[11]也做过报道，但研究认为与组织学检查相比，经宫腔镜检查发现的CE病例抗感染治疗后更加有效。不同的研究所体现的处理结论差异，可能与研究中所采用的样本大小、研究方法、病例纳入标准有关。比如CE与子宫内膜异位症有关[18]，如果研究对象中没有排除子宫内膜异位症患者，将导致研究结果的偏倚。

4　展望

总之，IVF-ET前对患者进行宫腔镜检查是必需的，而目前对于CE的诊断组织学检查仍为金标准，与宫腔镜检查相比，组织学检查阳性率较低，探索并发现新的CE筛查方法意义重大。同时，临床上对CE的治疗也没有统一意见，仍需要大样本、多中心的临床研究。

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[本文编辑王琳]

Research Progress of Chronic Endometritis during IVF-ET

BAO Hong-chu，LIU Zhen-teng，HAO Cui-

fang.
Reproductive Medical Center，Yantai Yuhuangding Hospital，Yantai 264000，Shandong Province，China Corresponding author：HAO Cui-fang，E-mail：cuifanghao@aliyun.com

【Abstract】Embryo implantation failure is one of major factors related to the clinical outcomes of in vitro fertilization-embryo transfer（IVF-ET）, even if the good-quality embryos were transferred, which may be related with the aberrant endometrial microenvironment. The chronic endometritis（CE）, a subtle lesion and persistent inflammation without clinical symptom or only accompanied by mild disturbances and increased leucorrhea, is found by the widespread hysteroscopy test, which cannot be diagnosed in some infertility women by routine ultrasound and hysteron-salpingography（HSG）. The effect of CE on the clinical outcomes of IVF-ET has widely been paid attention. It was found that CE was associated with the repeated implantation failure after IVF-ET. The histological test is the gold standard for CE diagnosis, and anti-infective therapy could be effective for those patients with CE.

【Keywords】Fertilization in vitro；Embryo transfer；Endometritis；Hysteroscopy；Embryo implantation

作者单位：264000山东省烟台市，烟台毓璜顶医院生殖医学科

通信作者：郝翠芳，E-mail：cuifanghao@aliyun.com

收稿日期：（2015-06-27）