辅助生殖技术实施后随访系统建立

蒋兴禄，张波

·综述·

辅助生殖技术实施后随访系统建立

蒋兴禄，张波△

【摘要】1978年人类第1例试管婴儿诞生至今，仅37年。作为一个新兴学科，辅助生殖技术还有许多问题值得研究。辅助生殖技术的很多数据，如妊娠率、种植率和活产率，不仅医疗机构和医务工作者关心，不孕不育夫妇也非常关心。临床实践表明，辅助生殖技术实施后建立随访系统意义重大。如何建立标准化的随访系统是值得关注的话题。随着技术不断发展，追求的目的也在改变，例如从妊娠率到生育一个健康孩子，从短期随访到长期随访，从表面的数字到发现数字后面的真实问题等。同时目前各国在辅助生殖技术实施后随访系统的建立还是存在差别的。介绍我国和国外辅助生殖技术实施后随访系统及其临床应用情况。

【关键词】生殖技术，辅助；随访研究；模型，统计学

△审校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：32-36）

2003年卫生部颁布的《人类辅助生殖技术规范》明确规定开展人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的机构应建立随访制度，要求对每一位受者进行随访。建立ART医疗机构的随访体系可以了解ART的成功率和安全性，指导患者及时处理不良情况等。完善的随访系统的建立对人类ART的开展意义重大。不孕不育夫妇选择人类ART助孕是需要一个过程的，从早期准备到一个健康婴儿出生，时间至少需要1年左右。在这段时间内有着许多不可预期的事件发生，建立随访体系可定期了解患者的情况并指导患者及时处理不良情况。试管婴儿的成功率不是百分之百，不同患者的情况又有差别，建立随访体系分析ART的成功率、总结经验以及发现可能存在的问题，可以提高ART本身的技术和水平。然而完善的随访体系的建立是比较繁重的任务。第一需要政府或者相关组织建立制度并监督实施，第二需要对这些数据进行具体分析并向外界公布，将这些信息提供给ART的医务工作人员和就医的患者。

1　国内ART随访数据收集

随访是指医院对曾在医院就诊的患者以通讯或其他的方式，定期了解患者病情变化和指导患者康复的一种观察方法。通过随访可以提高医院医前及医后服务水平，同时方便医生对患者进行跟踪观察，掌握第一手资料以进行统计分析、积累经验，同时也有利于医学科研工作的开展和医务工作者业务水平的提高，从而更好地使为患者服务的医生将特定的因素作用于患者产生一定的结果，并建立随访去了解该结果，最后分析因素的作用，因此随访的建立必须建立在结果的基础上。在我国，ART医疗机构必须建立随访制度，以了解ART的成功率和安全性、指导患者及时处理不良情况等，医疗机构应指定专人对ART后的患者进行定期的信息追踪和不定期的信息收集，并记录在案、长久隐秘保存。按照这个过程制定了人类ART随访，大致如图1所示[1-2]，总结如下。①早期妊娠确定：患者移植术后14 d来院抽血查人绒毛膜促性腺激素（hCG）≥10 IU/L，提示生化妊娠，继续黄体支持治疗，对于没有妊娠者，及时进行人文关怀，并对下一步治疗提出合理建议。②临床妊娠随访：术后35 d或确定生化妊娠后20 d来院行B型超声（B超）检查，宫内见胎囊或胎芽及原始心管搏动确诊为临床妊娠，以排除异位妊娠；若确定为三胎或以上，应建议实施早期减胎术；告知患者需要继续黄体支持至孕12周；根据患者具体情况给予相应处理和孕期指导。③孕中期随访：孕12周来院行B超检查，以确定妊娠是否继续及胎儿发育情况，告知患者逐渐停用黄体支持及其他辅助治疗；于孕16周开始，定期到产科做产前检查和孕期监护，确保母婴安全健康。④分娩随访：电话随访最终妊娠结果，了解分娩方式、新生儿情况、孕期有无并发症等情况。

图1　我国ART随访日期和主要随访项目流程图

通过建立统一完善的随访系统，可以明确生殖机构的成功率，分析这段时间以来的数据，总结经验，从而不断提高成功率，还可以在总体水平上进行分析以达到一定程度质量控制目的。随访主要包括了解妊娠率、多胎率、婴儿出生以及孕妇的基本情况。随访是一项消耗人力和时间的工作，因此目前基本停留在短期随访，长期随访一般是科研需要。

表1　不同国家的ART随访制度和结果的公布方式

2　国外ART随访数据收集

我国目前主要通过评审制度督促生殖中心建立完善随访制度，还没有统一收集辅助生殖医疗机构的随访数据。国外随访基本也停留在短期随访上，但是一些国家有专门的政府机构或者相应组织协会建立相关随访制度以及定期收集相关数据并做具体分析和统计，最后向社会公布相应随访数据，为辅助生殖医疗机构医务人员和患者提供参考，总结见表1[3-5]。

美国疾病预防和控制中心（Centers for Disease Control，CDC）从1997年开始收集辅助生殖医疗机构关于成功率的数据并向外界公布[6-7]。2015年公布该国467家注册的辅助生殖医疗机构2013年的成功率，每个辅助生殖医疗机构的数据包括体外受精/胞浆内单精子注射/植入前遗传学诊断（IVF/ICSI/ PGD）的比例、不育不孕的病因和不同年龄患者的妊娠率、平均移植胚胎数（包括新鲜周期、冷冻周期，赠卵）等。美国CDC指出其有权利和义务收集各个辅助生殖医疗机构的数据并向外界公布，让患者有机会知道各家辅助生殖医疗机构成功率并选择适合自己的医疗机构就医，也借此督促辅助生殖医疗机构提高自身技术水平[8]。此外，美国CDC统计学家还会详细分析数据，并在不同期刊上发表大样本量的临床研究文章[3]。

欧洲生殖与胚胎学协会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）每年收集会员国的辅助生殖医疗机构数据，并通过期刊Human Reproduction和网站发布相关统计的数据。2014年ESHRE在Human Reproduction发表了Assisted reproductivetechnologyinEurope，2010：results generated from European registers by ESHRE，以每个国家为基本单位报道随访数据[9]。主要关注各个国家的治疗周期数、IVF/ICSI的比例、成功率（妊娠率、活产率）、平均移植胚胎数以及多胎妊娠率等[9]。

加拿大从2001年通过CFAS收集随访数据，要求该国的生殖中心自愿和无偿地向CFAS提供ART的相关数据。CFAS定期在其网站上公布收集和统计的数据，目前发布了Canadian ART Register Annual Reports-Assisted reproductive technologies（ART）in Canada: 2012 results from the Canadian ART Register[10]。该报告是以加拿大为主体统计了该国33家辅助生殖医疗机构注册数据，包括总体妊娠率、活产率等，主要强调平均移植胚胎数以及多胎妊娠率等并与前年做比较，分析多胎妊娠降低的情况。CFAS还定期在其网站上向大众公布注册的辅助生殖医疗机构的不同年龄段患者的近期活产率[11]。

3　长期随访系统

随着人类ART的不断成熟，将有更多健康的试管婴儿诞生。随着他们的成长，其健康问题将成为关注的话题，如他们在某些疾病上是否存在高风险[12-16]。第1例试管婴儿路易丝·布朗，她到2015年才37岁，而目前女性的平均寿命是78.7岁，因此可以说该试管婴儿今后的42年还是个未知数。如何更好地研究和关爱试管婴儿这类日益壮大人群的健康，长期随访是必不可少的。通过长期随访了解试管婴儿的健康，统计分析他们与正常人群差别，对于指导疾病预防和治疗是很关键的[17]。试管婴儿的数目越来越多，其母亲也一样会越来越多，而且经历了促排卵、IVF和移植的过程或许经历多个周期治疗，他们身体上和心理上的健康问题同样需要关注。而目前大多数开展ART医疗机构对受者的随访到新生儿出生就终止了，只有少数因科研需要才会对患者进行长期随访。

国内外研究ART对子代出生缺陷影响的报道很多，但是结论的争议较大。一是目前存在争议的ART子代与自然受孕子代相比，是否存在出生缺陷率升高的情况，二是如果ART子代出生缺陷率的确升高，随访和统计分析已经出生的试管婴儿，可以了解是受技术本身的影响，还是受高多胎率的影响，为临床决策以及今后的研究提供依据[18]。有研究认为，由于ART人为地引入了大量非生理性的操作，在生命形成过程的各个阶段，甚至最关键、最易受外界影响的受精和胚胎早期发育阶段对生殖过程进行干预，可能对配子和胚胎发育造成影响，导致出生缺陷发生率的上升[19-20]。另有研究发现，ART与子代出生缺陷率呈弱相关或不相关，甚至遏制遗传病的发生。这种情况的出现，可能与样本量较小、存在选择偏倚或者不同的研究方法有关。

目前文献报道与ART相关的出生缺陷还有白血病等癌症[21]、自闭症[22]、试管婴儿的智商低[23]等，子代的多囊样卵巢/多囊卵巢综合征（PCO/PCOS）发病率、大量外源性激素使用的安全性等也值得考虑。如何更好地研究和关爱试管婴儿及其母亲这类日益壮大的人群健康，长期随访的意义是重大的。

4　随访系统分析和统计

ART是一个充满数字的海洋，如妊娠率、种植率、活产率等。如何将这些数据联系起来，这需要建立一个更高级的随访系统。一对不孕不育夫妇进入IVF周期后，从准备到生育一个小孩，大约需要1年时间，在这一过程中能影响随访结果的因素很多。如何分析这些数据是个比较棘手的事情。美国报告了2013年本国467家开展ART医疗结构的成功率，一共有190 773个周期，54 323个周期成功诞生出婴儿，活产婴儿数为67 996例[5]。报告仅是从成功率出发，并没有进行很详细的分析。首先因为收集详细数据比较困难，其次是没有很好的分析方法。但是，190 773个周期是个比较大的数据量，对其进行合理分析是很有价值的。ART发展到目前已有30多年，虽然已经取得不少的成绩，成功率不断提高，但是未知的问题还存在。一个很明显的问题，ART成功率无法保证100%。多胎妊娠是ART的并发症，目前选择性单胚胎移植是解决该问题的最佳办法，但是就面临着成功率和多胎率之间的博弈，如何选择合适的患者进行单胚胎移植也是一个问题[24-26]。这些需要数据去支持，面对这么大数据量，如何将问题融入到数据中，并找到需要的答案，是分析随访系统数据面临的挑战。

数据和理论模型是个不错的方法，第一，通过建立一个数据模型能够将分散的数据结合起来；第二，数学模型可以导入到计算机系统中并可以编写程序。ART中运用数据和理论模型，可以更好地分析统计数据并将其结合起来。表2综述几个运用数据模型解决ART的常见问题[27-30]。

5　结语

ART作为一项新技术，还存在着许多的不确定性。因此对实施ART助孕的夫妇进行随访是必要的，通过建立随访系统可以发现不确定的问题，从而不断提高技术水平和成功率；还可以定期向社会公布随访数据，不仅可以提供正确信息给不孕不育夫妇并帮助其选择合适的生殖医疗机构，还可以增加生殖医疗机构的相互了解。国外一些国家先后建立随访系统，对ART的发展起到了很大的作用。然而随着技术的发展，要求的不断提高，文献报道关于ART的长期随访也越来越多，关注点从简单的妊娠率上升到如何使不育不孕夫妇生育一个健康的小孩。随访产生大量的数据，如何分析和统计这些数据也是一个难题，建立相应数学模型或许是个不错的方法，可将单一变量组合起来分析并从中发现问题。随访系统的建立是ART不可缺失的一部分，建立更加标准化随访系统是今后的努力方向。

表2　数学和理论模型在ART中应用

参考文献

[1]中华医学会.临床诊疗指南辅助生殖技术与精子库分册[M].北京：人民卫生出版社，2009：21-22.

[2]朱敬香，李晓晴，廖彩容.体外受精-胚胎移植术后妊娠随访难点及对策[J].中国优生与遗传杂志，2011，19（1）：110-111.

[3]Publications on ART by CDC authors or using CDC’s National ART Surveillance System [R]. 2015：2015. http://www.cdc.gov/art/ publications/index.html.

[4]Canadian Fertility and Andrology Society (CFAS)[R]. [2005-10-12]. http://www.cfas.ca/.

[5]The European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)[R]. [2015-10-12]. http://www.eshre.eu/.

[6]Society for Assisted Reproductive Technology and the American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproductive technology in the United States: 1998 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry [J]. Fertil Steril，2002，77（1）：18-31.

[7]American Society for Reproductive Medicine; Society for Assisted ReproductiveTechnologyRegistry. Assistedreproductive technology in the United States: 1999 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry [J]. Fertil Steril，2002，78（5）：918-931.

[8]Centers for Disease Control and Prevention，American Society for Reproductive Medicine，Society for AssistedReproductive Technology. 2012 Assisted Reproductive Technology National Summary Report [M]. Atlanta：US Dept of Health and Human Services，2014：3-4.

[9]Kupka MS，Ferraretti AP，de Mouzon J，et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE?[J]. Hum Reprod，2014，29（10）：2099-2113.

[10]Canadian ART Register Annual Reports[R]. [2015-10-12]. http:// www.cfas.ca/index.php?option =com_content&view =article&id = 1076&Itemid=668.

[11]ART Live Birth Rates-Media Releases [R]. [2015-10-12]. http:// www.cfas.ca/index.php?option =com_content&view =article&id = 260&Itemid=460.

[12]Grabar′VV. Interconnection between assisted reproductive technologies, pregnancy complications and risk of birth defects[J]. Georgian Med News，2014，（227）：7-14.

[13]Halliday JL，Ukoumunne OC，Baker HW，et al. Increased risk of blastogenesis birth defects, arising in the first 4 weeks of pregnancy, after assisted reproductive technologies [J]. Hum Reprod，2010，25（1）：59-65.

[14]Tararbit K，Houyel L，Bonnet D，et al. Risk of congenital heart defects associated with assisted reproductive technologies: a population-based evaluation [J]. Eur Heart J，2011，32（4）：500-508.

[15]沈秀珍，朱依敏.辅助生殖技术对子代心理健康的影响[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2011，30（4）：305-308.

[16]黄荷凤，罗琼，朱依敏.生殖安全研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2012，31（5）：334-340.

[17]Dunn AL，Stafinski T，Menon D. An international survey of assisted reproductive technologies (ARTs) policies and the effects of these policies on costs, utilization, and health outcomes [J]. Health Policy，2014，116（2/3）：238-263.

[18]Simpson JL. Birth defects and assisted reproductive technologies[J]. Semin Fetal Neonatal Med，2014，19（3）：177-182.

[19]Davies MJ，Moore VM，Willson KJ，et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects [J]. N Engl J Med，2012，366（19）：1803-1813.

[20]孟晔，吕萍萍，黄荷凤.孕期不良暴露与成年期疾病[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2015，34（4）：304-308.

[21]Sundh KJ，Henningsen AK，Kallen K，et al. Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS)[J]. Hum Reprod，2014，29（9）：2050-2057.

[22]Kissin DM，Zhang Y，Boulet SL，et al. Association of assisted reproductive technology (ART) treatment and parental infertility diagnosis with autism in ART-conceived children[J]. Hum Reprod，2015，30（2）：454-465.

[23]Winter C，Van Acker F，Bonduelle M，et al. Cognitive and psychomotor development of 5- to 6-year-old singletons born after PGD: a prospective case -controlled matched study [J]. Hum Reprod，2014，29（9）：1968-1977.

[24]Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology，Practice Committee of AmericanSociety for Reproductive Medicine. Elective single-embryo transfer [J]. Fertil Steril，2012，97（4）：835-842.

[25]Thurin A，Hausken J，Hillensjo T，et al. Elective single -embryo transfer versus double-embryo transfer in in vitro fertilization[J]. N Engl J Med，2004，351（23）：2392-2402.

[26]Davis OK. Elective single-embryo transfer--has its time arrived? [J]. N Engl J Med，2004，351（23）：2440-2442.

[27]Gianaroli L，Magli MC，Gambardella L，et al. Objective way to support embryo transfer: a probabilistic decision [J]. Hum Reprod，2013，28（5）：1210-1220.

[28]Williams Z，Banks E，Bkassiny M，et al. Reducing multiples: a mathematical formula that accurately predicts rates of singletons, twins, and higher-order multiples in women undergoing in vitro fertilization[J]. Fertil Steril，2012，98（6）：1474-1480.

[29]Matorras R，Matorras F，Mendoza R，et al. The implantation of every embryo facilitates the chances of the remaining embryos to implant in an IVF programme: a mathematical model to predict pregnancy and multiple pregnancy rates[J]. Hum Reprod，2005，20 （10）：2923-2931.

[30]Dessolle L，Fréour T，Barrière P，et al. A cycle -based model to predict blastocyst transfer cancellation [J]. Hum Reprod，2010，25 （3）：598-604.

[本文编辑秦娟]

Follow -up System after Assisted Reproductive Technology

JIANG Xing -lu，ZHANG Bo.
Reproductive

Medicine Center，Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530003，China
Corresponding author：ZHANG Bo，E-mail：cestbon269@sina.com

【Abstract】It is for only 37 years since the birth of the first "test-tube baby" in 1978, with many problems deserving to be further studied in assisted reproductive technology (ART) as a emerging discipline. Lots of data in ART, such as the pregnancy rate, the implantation rate and the live birth rate, cause the concern of medical organization, medical worker and infertile couples. The clinical practice of ART shows that it is very important to develop and improve the follow-up systems after ART. The hot topic is how to develop a standard follow-up system. With the development of ART technology, the pursuing goals have been changing, for example, from the pregnancy rate to a healthy child, from the short term follow -up to the long term follow -up, from persuing superficial high rates to finding the reasons behind those rates. Meanwhile, there are some differences in the follow-up systems after ART in different countries. In this review, we introduced the follow-up systems after ART which were developed in our country and other countries.

【Keywords】Reproductive techniques，assisted；Follow-up studies；Models，statistical

基金项目：卫生行业项目基金（201402004），广西自然科学基金（2013GXNSFAA019258）

作者单位：530003南宁，广西壮族自治区妇幼保健院生殖中心

通信作者：张波，E-mail：cestbon269@sina.com

收稿日期：（2015-10-09）